антибактеріальні засоби

На початку нинішнього століття арсенал офтальмолога при лікуванні інфекційних уражень очей був більш ніж скромний. Так, відомі рекомендації використовувати субкон'юнктивальні ін'єкції ціаніду ртуті при "небезпечно пошкоджених або інфікованих очах ''. У 1938 р Домагк отримав Нобелівську премію в галузі медицини за дослідження антибактеріальних властивостей p-sulfamylchysoidine. Впровадження сульфаніламідів було першим досягненням, докорінно змінив підходи до лікування інфекційних захворювань. Другим принципово новим кроком було відкриття антибіотиків [1, 7].

левоміцетин

Фторхінолонового похідні:
ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин

аміноглікозиди:
гентаміцин, тобраміцин, неоміцин

поліміксини:
поліміксину В сульфат

тетрацикліни:
тетрациклін, граміцидин, сульфацил-натрій

Мал. 1. Бактеріальний кон'юнктивіт

левоміцетин
(Chloramphenicol)

Є найбільш широко застосовуваним антибіотиком в офтальмологічній практиці і має антимікробну дію за рахунок пригнічення синтезу білка.
Антибіотик широкого спектру дії, вперше виділений з Streptomyces venezuelae. Дає бактеріостатичний ефект, пригнічуючи синтез білка за допомогою придушення транспорту активованих амінокислот від розчинної РНК до рибосом. Доведено наявність левоміцетину в обумовлених кількостях у волозі передньої камери після інстиляції в кон'юнктивальну порожнину. Розвиток резистентності до левоміцетину може мати місце при лікуванні ряду інфекцій, зокрема стафілококової інфекції, однак це буває рідко.
Показання. Левоміцетин слід призначати тільки при таких серйозних інфекційних захворюваннях, при яких інші потенційно менш небезпечні препарати неефективні або протипоказані. Рекомендується проведення бактеріологічного дослідження з метою виявлення збудника і визначення ступеня його чутливості до левоміцетину.
Слід мати на увазі, що на тлі місцевого використання левоміцетину можливий розвиток таких грізних ускладнень, як гіпоплазія кісткового мозку, що супроводжується апластичну анемію, навіть з летальним результатом.
Найбільш чутливими до інстиляції левоміцетину або закладання мазі з цим препаратом є такі збудники інфекційних захворювань рогівки або кон'юнктиви: Staphylococcus aureus; cтрептококкі, включаючи Streptococcus pneumonia, Escherichia coli, Haemophilus influenzaе, види Klebsiella / Enterobacter, Moraxella lacunata (бацила Моракса - Аксенфельда), види Neisseria.
Тривале призначення левоміцетину, як і будь-якого іншого антибіотика, може призводити до надмірного росту нечутливих мікроорганізмів і грибків. Якщо під час лікування левоміцетином виявлена ​​нова інфекція, необхідно припинити інстиляції або закладання мазі до уточнення характеру патогенного фактора.
Побічні реакції у вигляді алергії або запальних змін зазвичай обумовлені індивідуальною непереносимістю. Використовують 1% очну мазь і очні краплі в концентрації від 0,16% до 0,5%. Дві краплі розчину або невелику кількість мазі призначають місцево в кон'юнктивальну порожнину ураженого ока кожні 3 год протягом дня і ночі перші 48 год, після чого інтервали закопувань або закладання мазі можуть бути збільшені [6].

похідні фторхінолону

Історія хінолонів почалася з випадкового відкриття антибактеріальної дії речовини, виявленого при перегонці в процесі синтезу хлороквіну. На підставі вивчення цієї речовини була синтезована налидиксовая кислота, яка була активна відносно грампозитивних мікроорганізмів. Аналоги даної сполуки, що містять атом фтору, мали більш широкий спектр антибактеріальної активності. Відмінною рисою хінолонів є здатність пригнічувати функціонування нуклеїнових кислот в самій бактеріальної хромосомі. По відношенню до фторованим хинолонам резистентність з боку мікроорганізмів розвивається досить рідко [4, 5]. ципрофлоксацин
(Ciprofloxacinum)

Синтетичний антибіотик фторхинолонового ряду широкого спектра дії, ефективний відносно як грамнегативних, так і грампозитивних мікроорганізмів. Ципрофлоксацин відрізняється від інших препаратів хінолонового ряду наявністю атома фтору в 6-му положенні, піперазинове структури в 7-му положенні і ціклопропілового кільця в 1-му положенні.
Після інстиляцій можлива системна абсорбція препарату. Так, при закапуванні в обидва ока 0,3% розчину ципрофлоксацину кожні 2 години з моменту ранкового пробудження протягом 2 днів з наступним закапуванням кожні 4 год з моменту пробудження ще протягом 5 днів максимальна концентрація ципрофлоксацину в плазмі крові становила 5 нг / мл. Середня концентрація становила менше 2 нг / мл.
Ципрофлоксацин виявляє активність щодо великої кількості грамнегативних і грампозитивних мікроорганізмів в дослідженнях in vitro. Бактерицидну дію препарату пояснюється впливом на ДНК-гіразу, необхідну для синтезу ДНК бактерій. Ципрофлоксацин активний щодо таких мікроорганізмів:

Мал. 2. Бактеріальний кон'юнктивіт

• грампозитивних - Staphylococcus aureus (включаючи метицилін штами), S. epidermidis; Streptococcus pneumoniae, S. viridans;
• грамнегативних - Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Показана активність ципрофлоксацину проти таких мікроорганізмів in vitro:

грампозитивних - Enterococcus faecalis; Staphylococcus haemoliticus, S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes;

• грамнегативних - Acinetobacter calcoaceticus (підвид anitratus); Aeromonas caviae, A. hydrophila; Brucella melitensis; Campylobacter coli, C. jejuni; Citrobacter diversus,
  C. freundii; Edwardsiella tarda; Enterobacter aerogenes, E. cloacae; Escherichia coli; Haemophilus ducreyi, H. influenzae,
  H. parainfluenzae; Klebsiella pneumoniae,
  K. oxytoca; Legionella pneumophila;
  Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Morganella morganii; Neisseria gonorrhoeae,
  N. meningitidis; Pasteurella multocida;
  Proteus mirabilis, P. vulgaris; Providencia rettgeri, P. stuartii; Salmonella enteritidis,
  S. typhi; Shigella sonneii, S. flexneri;
  Vibrio cholerae; V. parahaemolyticus,
  V. vulnificus; Yersinia enterocolitica.

Серед інших мікроорганізмів слід зазначити помірну чутливість до ципрофлоксацину з боку Chlamydia trachomatis і Mycobacterium tuberculosis.
Ципрофлоксацин не дає перехресної реакції з іншими антимікробними препаратами, такими як b- лактамніантибіотики і аміноглікозиди, тому мікроорганізми, стійкі до цих препаратів, можуть виявитися чутливими до ципрофлоксацину. Клінічні дослідження показали, що на тлі терапії ципрофлоксацином у вигляді очних крапель відзначається лікування 76% хворих з виразками рогівки, позитивними за результатами бактеріологічних досліджень. Повного відновлення епітеліального покриву рогівки вдавалося досягти в 92% випадків виразкового корнеального поразки. Розширене клінічне дослідження показало, що через 3 і 7 днів закапування у 52% хворих з кон'юнктивітом і позитивними результатами бактеріологічних культуральних досліджень наступало клінічне одужання і до моменту припинення інстиляцій було знищено 70-80% всіх причинних мікроорганізмів.
Показання. Закопування очних крапель 0,3% розчину ципрофлоксацину показано при інфекційному ураженні очі чутливими до антибіотика мікроорганізмами: при виразках рогівки, викликаних Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Stre ptococcus pneumoniae, Streptococcus групи Viridans; при кон'юнктивітах, викликаних Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Streptococcus pneumoniae.
Для лікування виразок рогівки рекомендується закапування 2 крапель 0,3% розчину ципрофлоксацину в уражене око кожні 15 хв протягом перших 6 год, а потім по 2 краплі розчину щопівгодини протягом дня. На 2-й день закопують по 2 краплі в уражене око щогодини. З 3-го по 14-й день по 2 краплі в уражене око закопують кожні 4 ч. Лікування може бути продовжено і після 14-го дня, якщо епітелізація рогівки не наступила. При бактеріальному кон'юнктивіті 1 або 2 краплі інстилюють в кон'юнктивальну порожнину кожні 2 години з моменту ранкового пробудження протягом 2 днів і по 1-2 краплі кожні 4 год протягом наступних 5 днів.
офлоксацин
(Ofloxacin)

Хімічна структура офлоксацину відрізняється від структури інших хінолоновналічіем шестичленного (пірідобензоксазінового) кільця з 1-ї до 8-ї позиції базової циклічної структури.
Фармакокінетика офлоксацину вивчалася при проведенні 10-денного курсу закапування 0,3% розчину антибіотика. Середня концентрація офлоксацину в сироватці крові варіювала від 0,4 до 1,9 нг / мл. Максимальна концентрація офлоксацину в сироватці через 10 днів лікування виявилася більш ніж в 1000 разів нижче такої після стандартної дози цього препарату per os. Середній рівень офлоксацину в сльозі через 4 години після інстиляції становив 9,2 мкг / г. Офлоксацин виділяється з сечею в незміненому вигляді.
Офлоксацин in vitr o проявляє активність проти широкого спектра грампозитивних і грамнегативних аеробних і анаеробних бактерій. Бактерицидну дію офлоксацину проявляється через придушення ДНК-гірази, найважливішого ферменту бактерій, критично необхідного для подвоєння, транскрипції і відновлення бактеріальної ДНК. Відносно офлоксацину та інших фторхінолонів показано наявність перехресної резистентності, хоча така відсутня для офлоксацину та інших класів антибіотиків. Таким чином, мікроорганізми, стійкі до b- лактамнихантибіотиків або аміноглікозидів, можуть виявитися чутливими до офлоксацину, і навпаки.
Застосування офлоксацину показано при кон'юнктивітах, викликаних чутливими до антибіотика штамами таких мікроорганізмів:

• грампозитивних - Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Streptococcus pneumoniae;
• грамнегативних - Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa.

Мінімальна інгібуюча концентрація (70% МІК, т. Е. Концентрація, необхідна для придушення 70% штамів збудника; чим нижче величина 70% МІК, тим сильніше дія робить антибіотик) для офлоксацину приблизно вдвічі менше 70% МІК для гентаміцину щодо Staphylococcus aureus . Офлоксацин перевершує по ефективності щодо Staphylococcus epidermidis такі антибіотики, як левоміцетин і гентаміцин. Офлоксацин вдвічі активніше левоміцетину щодо Streptococcus pneumonia. Активність офлоксацину перевищує таку тобрамицина щодо Klebsiella pne umonia в 32 рази, і його 70% МІК нижче, ніж 70% МІК тобрамицина щодо Pseudomonas aeruginosa.
Стандартні схемою призначення препарату є наступна: закопування 1-2 крапель 0,3% розчину офлоксацину в кон'юнктивальну порожнину ураженого ока кожні 2-4 год перші 2 дні і потім кожні 4 год наступні 5 днів.

норфлоксацин
(Norfloxacin)

ФТОРХІНОЛОНОВИХ антибіотик для інстиляцій, що відрізняється від інших фторхінолонів наявністю атома фтору в 6-му положенні і піперазинове структури в 7-й позиції. Так, показано, що наявність атома фтору в 6-му положенні підвищує ефективність препарату щодо грамнегативних бактерій, а піперазинове структура забезпечує активність щодо псевдомонад. Норфлоксацин пригнічує синтез ДНК бактерій, що дозволяє вважати препарат бактерицидну [2, 8].
Показана активність препарату in vitro і в клінічних дослідженнях відносно більшості штамів таких мікроорганізмів:

• грампозитивних - Staphylococcus aureus, S. epidermidis, S. warnerii; Streptococcus pneumonia;
• грамнегативних - Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Норфлоксацин активний in vitro відносно наступних микрорганизмов (клінічна активність не встановлена):

• грампозитивних - Bacillus cereus, Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus;
• грамнегативних - Citrobacter diversus, C. freundii; Edwardsiella tarda; Enterobacter aerogenes, E. cloacae; Escherichia coli; Hafnia alvery;
• Haemophilus aegyptius (бацила Коха - Вікса); Klebsiella oxytoca, K. pneumoniae, K. rhinoscleromatis; Morganella morganii; Neisseria gonorrhoeae; Proteus vulgaris; Providencia alcalifaciens, P. rettgeri, P. stuartii; Salmonella typhi; Vibrio cholerae, V. parahaemoliticus; Yersinia enterocolitica;
• інших мікроорганізмів - Ureaplasma urealyticum.

Норфлоксацин неактивний відносно облігатних анаеробів.
Рекомендована доза для дорослих і дітей старше 1 року становить 1 - 2 краплі 0,3% розчину норфлоксацина 4 рази на день в уражене око протягом 7 днів. При важких ураженнях ока в 1-й день можливі інстиляції 1 - 2 крапель кожні 2 години з моменту ранкового пробудження.

аміноглікозиди

гентаміцину сульфат
(Gentamicini sul fas)

Водорозчинний антибіотик групи аміноглікозидів, що виділяється з культури Micromonospora purpurea [3].
Гентаміцину сульфат проявляє in vitro активність щодо цілого ряду штамів наступних мікроорганізмів:

Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Стерильні очні краплі або мазь гентаміцину сульфату призначають при кон'юнктивітах, кератитах, кератокон'юнктивіту, виразках рогівки, блефаритах, блефарокон'юнктівітамі, гострих мейбоміітах і дакриоциститах, викликаних чутливими штамами мікроорганізмів.
Зазвичай призначають 1 - 2 краплі (3 мг / мл) розчину гентаміцину кожні 4 год в уражене око. При важких ураженнях частота закапувань може бути збільшена до одного закапування щогодини.

тобраміцин
(Tobramycinum)

Водорозчинний антибіотик аміноглікозідового ряду [9]. До тобраміцину чутливі багато штамів стафілококів, у тому числі S. aureus і S. epidermidis (включаючи пеніцилін штами); стрептококів, включаючи деякі b- гемолитические штами групи А, а також
Pseudomonas aerug inosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Morganella morganii, більшість штамів Proteus vulgaris, Haemophilus influenzae і H. aegyptius, Moraxella lacunata, Acinetobacter ealeoaceticus, деякі штами Neisseria. Дослідження бактеріальної чутливості показали, що в ряді випадків резистентні до гентаміцину мікроорганізми зберігали чутливість до тобраміцину.
0,3% розчин тобраміцину закопують в уражене око по 1 - 2 краплі кожні 4 ч.

неоміцин
(Neomycinum)

Аміноглікозид, антибактеріальну дію якого пов'язане з придушенням синтезу білка за рахунок утворення зв'язку з РНК рибосом, що ускладнює зчитування генетичного коду бактерій. Неоміцин має бактерицидну дію відносно цілого ряду грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. Найчастіше використовується в комбінованих препаратах.

поліміксини

Поліміксину В сульфат
(Polymyxini B sulfas)

Антибіотик з групи поліміксинів з бактерицидну активність відносно великої кількості грамнегативнихмікроорганізмів. Поліміксину В сульфат здатний збільшувати проникність стінки бактеріальної клітини шляхом взаємодії з фосфоліпідними компонентами мембрани. Системна абсорбція після інстиляцій поліміксину вираженанезначно. Закопування препарату в дозі 10 000 ОД в 1 мл призводить до максимального підвищення його рівня в сироватці крові до 1 ОД / мл. Даний антибіотик найчастіше використовується в поєднанні з неоміцином.

Мал. 3. Блефарит

тетрацикліни

тетрацикліну гідрохлорид
(Tetracyclini hydrochloridum)

Використовується для лікування поверхневих інфекційних уражень очного яблука, а також для профілактики офтальмии новонароджених, викликаних Neisseria gonorrhoeae або Chlamydia trachomatis.
Чутливість до тетрацикліну виявляють такі мікроорганізми:
Staphylococcus aureus, стрептококи, включаючи S. pneumoniae, Escherichia coli, штами Neisseria, Сhlamydia trachomatis.Препарат призначають у вигляді 1% мазі або суспензії.

граміцидин
(Gramicidinum)

Граміцидин являє собою суміш трьох антибактеріальних сполук (граміцидин A, B і C), що утворюються в результаті зростання Bacillus brevis.
Бактерицидну дію грамицидина поширюється на велику кількість грампозитивнихмікроорганізмів. Даний антибіотик підвищує проникність клітинної стінки бактерії шляхом формування мережі каналів в мембрані мікроорганізму. Найчастіше використовується в комбінації з іншими антибіотиками.
Сульфацил-натрій
(S ulfacylum-natrium)

Сульфаніламіди є бактеріостатичними препаратами. Вони пригнічують бактеріальний синтез дегідрофолієвої кислоти, перешкоджаючи з'єднанню птеридина з аминобензойной кислотою шляхом конкурентного пригнічення активності ферменту дегідроптероатсінтетази. Можливий розвиток резистентності до даного препарату за двома механізмам:

• зміна дегідроптероатсінтетази зі зниженням чутливості до сульфаніламідів;
• утворення більшої кількості аминобензойной кислоти.

Місцеве застосування сульфаніламідів ефективно в тому випадку, коли збудником інфекційного захворювання очей є чутливий штам таких мікроорганізмів, як
Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, стрептококи групи viridans, Haemophilus influenzae, окремі штами Klebsiella і Enterobacter.

Рідкісними, але фатальними ускладненнями застосування сульфаніламідів є:

• синдром Стівенса - Джонсона;
• токсичний епідермальний некроліз;
• агранулоцитоз;
• апластична анемія.

Слід мати на увазі, що ефективність сульфаніламідів може бути значно знижена за рахунок пара - амінобензойної кислоти, у великій кількості присутній в гнійному ексудаті. Важливо і те, що сульфаніламіди несумісні з препаратами срібла.
Призначають 10, 15 і 30% розчини препарату у вигляді інстиляцій в уражене око.

бацитрацин
(Bacitracin zinc)

Цинкова сіль ціклічніх поліпептидів, Утворення в результате зростання мікроорганізмів групи licheniformis бактерій Bacillus subtilis.
Антибактеріальних препаратів, Ефективний проти цілого ряду грампозитивних и грамнегативних бактерій. Ефект обумовлення Вплив на процеси синтезу стінкі мікроорганізму. Бацитрацин прігнічує Синтетичні процеси, прігнічуючі регенерацію фосфоліпідніх рецепторів, задіяніх в сінтезі пептідогліканов. Застосовується в комбінованих антибактеріальних препаратах.

триметоприм
(Trimetoprimum sulfas)

Синтетичний антибактеріальний препарат, активний відносно широкого спектра аеробних грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. Триметоприм блокує утворення тетрагідрофолієвої кислоти з дигідрофолієвої кислоти за рахунок оборотного пригнічення активності ферменту дигідрофолатредуктази. Причому блокада бактеріального ферменту набагато більше виражена, ніж блокада відповідного ензиму людського організму, що дозволяє говорити про селективності впливу на біосинтез бактерій. Дослідження in vitro показали антибактеріальну дію триметоприму щодо таких мікроорганізмів:

Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Streptococcus pyogenes, S. faecalis, S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, H. aegyptius, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, P. vulgaris, Enterobacter aerogenes, Serratia marcescens.

Системні абсорбція триметоприма при місцевому призначенні незначна. Так, при закапуванні крапель, що містять 1 мг триметоприму в 1 мл, максимальна концентрація препарату в сироватці крові становила 0,03 мкг / мл.

література:

1. Conte J. Manual of antibiotics and infectious diseases 1995. 8th Ed.
2. Chitkara D, et al. Lack of effect of preoperative norfloxacin on bacterial contamination of anterior chamber aspirates after cataract surgery. Br J Ophthalmol 1994; 78: 772-4.
3. Suharwady J, Ling C, et al. A comparative trial between diclofenac-gentamicin and betamethasone-neomycin drops in patients undergoing cataract extraction. Eye 1994; 8: 550-4.
4. Stevens R, Holland G, Pashal J, et al. Mycobacterium Fortuitum keratitis: a comparison of topical ciprofloxacin and amikacin in an animal model. Cornea 1992; 11: 500-4.
5. Snyder M, Katz H. Ciprofloxacin-resistant bacterial keratitis. Am J Ophthalmol 1992; 114: 336-8.
6. Colin J, Hasle D. Corneal and conjunctival infections. Current Opinion in Ophthalmol 1993; 4 (4): 54-8.
7. Abel R, Abel A. Perioperative antibiotic, steroidal and nonsteroidal antinflammatory agents in cataract intraocular lens surgery. Current Opinion in Ophthalmol 1996; 7 (1): 39-42.
8. Miller I, Vogel R, Cook T, et al. Topically administered norfloxacin compared with topically administered gentamicin for the treatment of external ocular bacterial infections. Am J Ophthalmol 1992; 113: 638-44.
9. Assil K, Zarnegar S, Fouraker B, et al. Efficacy of tobramycin-soaked collagen shields versus tobramycin eyedrop loading dose for sustained treatment of experimental Pseudomonas Aeruginosa-induced keratitis in rabbits. Am J Ophthalmol 1992; 113: 418-23.

(Продовження)