Індивідуальний підхід до вибору інгібітора ферменту фосфодіестерази 5-го типу в відношенні серцево-судинної безпеки

Зі збільшенням тривалості життя і формуванням соціально активного стереотипу поведінки навіть в літньому віці еректильна дисфункція (ЕД) у чоловіків набуває важливого значення, а ерекція сприймається як символ влади, символ чоловічої гідності. Важливе значення ЕД має і для лікаря, оскільки ерекція є судинної реакцією і її порушення бувають відображенням наявності у пацієнта серцево-судинної патології.

Сьогодні сформований достатній доказовий базис для сприйняття ЕД як общетерапевтической проблеми (рис. 1).

Виявлення ЕД може свідчити про наявність у пацієнта в прихованій формі одного або декількох захворювань (діабету, гіпертензії, ішемічної хвороби серця (ІХС)) [1, 8, 9, 14, 18].

Наявність тісного кореляції з мікро- і макроангіопатії - безумовний доказ того, що ЕГ є облігатним фактором ризику кардіоваскулярних захворювань [2, 17, 21].

Результати спеціальних проспективних спостережень (Duke longitudinal study, Swedish study, Caerphilly cohort study) свідчать про те, що у чоловіків з відносно низькою частотою статевих актів і оргазмів, а також у рано втратили сексуальну активність підвищений ризик смерті [3, 4, 5].

причини ЕД

Якщо раніше основною причиною ЕД вважали різні психологічні проблеми, то зараз ця думка змінилася. В даний час відомо, що ЕД в 80% випадків має органічну природу і виникає як ускладнення різних соматичних захворювань [6].

Основні органічні причини ЕД:

• нейропатії;
• ангиопатии;
• дисгормональні стану (гіпогонадизм).

Поширеність ЕД:

• при артеріальній гіпертензії (АГ) - 68%;
• при гіперліпідемії - 60%;
• ІХС - 56%;
• у пацієнтів, які перенесли аортокоронарне шунтування (АКШ), - 57%;
• інфаркт міокарда - 64%;
• при АГ - 68%.

Як видно з наведених даних, поширеність ЕД при серцево-судинної патології вкрай висока, більше 50% чоловіків з серцево-судинними захворюваннями мають ЕД, проте далеко не кожен другий пацієнт отримує інгібітори фосфодіестерази-5 - «золотий стандарт» в лікуванні порушень статевої функції. З чим це пов'язано? На жаль, до сих пір існує вкрай насторожене ставлення до інгібіторів фосфодіестерази-5, причини якого різноманітні, але до основних з них відносяться:

• боязнь серцево-судинних ускладнень на тлі зрослої сексуальної активності;
• недооцінка терапевтичного ефекту в лікуванні ендотеліальної дисфункції;
• синергізм інгібіторів фосфодіестерази-5 з гіпотензивними препаратами;
• неможливість одночасного прийому інгібіторів фосфодіестерази-5 з нітратами.

На кожну причину настороженого ставлення до інгібіторів фосфодіестерази-5 і, отже, обмеженого їх призначення варто зупинитися окремо.

Секс і серцево-судинні захворювання

Ризик розвитку інфаркту міокарда (ІМ) протягом року у здорового 50-річного чоловіка становить 1%. В результаті сексуальної активності він зростає до 1,01% у здорового чоловіка і до 1,1% у чоловіка з встановленим діагнозом ІХС, т. Е. Секс сам по себе не збільшує ризик розвитку ІМ.

Ризик розвитку серцево-судинних ускладнень

Абсолютний ризик розвитку серцево-судинних ускладнень для здорового чоловіка при статевому акті становить один шанс на мільйон, він зростає до двох шансів на мільйон протягом двох годин після статевого акту для здорового чоловіка і до 20 шансів на мільйон для чоловіка, що страждає на ІХС.

Під час статевого акту максимальна частота серцевих скорочень (ЧСС) чоловіки в середньому досягає 120-130 уд. / Хв, при цьому систолічний артеріальний тиск (САТ) підвищується до 150-180 мм рт. ст. Однак ці показники мають місце протягом лише 3-5 хвилин при середній тривалості статевого акту 5-15 хвилин.

Так бути чи не бути сексу, лікувати або не лікувати ЕД інгібіторами ФДЕ-5:

• Фізичне навантаження чоловіки під час статевого акту можна порівняти з навантаженнями, які отримуються при повсякденному фізичної активності.
• Для оцінки ступеня ризику сексуальної активності для чоловіків, які страждають серцево-судинною патологією, створені спеціальні рекомендації, найбільш широко відомими серед яких є Прінстонський.

Боязнь інгібіторів фосфодіестерази-5 невиправдана, так як Неглікозидні інотропним засоби у пацієнтів з ХСН збільшують смертність в середньому в 2,07 рази, а інгібітори фосфодіестерази - в середньому в 1,58 рази (S. Insuf, K. Teo, 1990).

патогенез ЕД

Дисфункція ендотелію і недостатня продукція їм оксиду азоту є найважливішим патогенетичним ланкою як АГ [7, 11, 12, 22], так і васкулогенной ЕД.

Підвищений артеріальний тиск сприяє окислювальному стресу на стінці судини, в результаті зменшується залежить від ендотелію вазодилятация, що показано в ряді експериментальних робіт [10, 13, 20, 21] (рис. 2).

Розвивається ремоделирование зі зниженням еластичності і зменшенням просвіту кровоносних судин, що забезпечують кровотік під час ерекції, призводить до розвитку васкулогенной ЕД [15, 16, 19, 21].

Певну роль у виникненні ЕД при АГ можуть також грати зміни гормонального профілю. У всякому разі, Jaffe А. і співавт. (1996) виявили достовірне зниження рівня тестостерону у 32 гіпертоніків в порівнянні з контрольною групою. Слід зазначити, що гіпертоніки були старше за віком, мали більший індекс маси тіла і на відміну від контрольної групи нерідко отримували лікарську терапію.

Нарешті, розвитку ЕД у чоловіків-гіпертоніків може сприяти одержана ними гіпотензивна терапія.

На думку деяких авторів, до 25% випадків виникнення ЕД обумовлено лікарською терапією. У ряді досліджень показано, що сексуальні проблеми частіше відзначаються у пацієнтів, які отримують гіпотензивну терапію, ніж у пацієнтів з нелеченной АГ або з нормальними цифрами АТ (таблиця) [15].

АГ та ЕД

Хоча зазвичай контроль рівня артеріального тиску пов'язаний з поліпшенням якості життя, поява пов'язаних з лікуванням побічних ефектів може навіть погіршити самопочуття пацієнтів, особливо тих, у кого АГ протікає безсимптомно. Зокрема, погіршити якість життя можуть порушення статевої функції, викликані гіпотензивними препаратами.

Показано, що в разі розвитку побічних ефектів від гіпотензивної терапії до 70% хворих перестають дотримуватися режиму прийому препаратів, а при погіршенні якості життя хворі на 40-60% частіше припиняють лікування в порівнянні з пацієнтами, чиє якість життя не змінилося. Прихильність до лікування серед хворих АГ в Росії через рік після підбору гіпотензивної терапії склала тільки 30%, причому в 15% випадків причиною для відмови від терапії послужили сексуальні проблеми. Відмова пацієнтів продовжувати лікування протягом тривалого часу може бути одним з факторів розвитку пов'язаних з АГ ускладнень і підвищення загальних витрат на лікування (Flack J. M. et al., 1996). Багато гіпотензивні препарати можуть викликати порушення статевої функції, приводячи у чоловіків до зниження лібідо, труднощам в досягненні або збереженні ерекції і проблем з еякуляцією, а у жінок - до затримки оргазму (Croog SH et al., 1988; Leiblum SR et al., 1994 ).

Виникнення ЕД частіше пов'язують з прийомом тіазиднихдіуретиків і бета-блокаторів (Fogari R., Zoppi A., 2002; Mickley H., 2002; Ralph D., McNicholas Т., 2000). У Массачусетському дослідженні з вивчення питань старіння чоловіки (MMAS, 1994) статистично підтверджена роль діуретиків у виникненні ЕД (Derby С. A. et al., 2001). За даними Wassertheil-Smoller S. і et al. (1991), отриманим в багатоцентровому, рандомізованому, плацебо-контрольованому дослідженні TAIM, пов'язані з ерекцією проблеми спостерігалися у 11% пацієнтів, які отримували протягом 6 місяців бета-адреноблокатор (атенолол), і у 28% пацієнтів, які отримували тіазидний діуретик (хлорталідон) .

Згідно з результатами проведеного До D. Т. і співавт. (2002) метааналізу, застосування бета-блокаторів пов'язано з невеликим, але статистично значущим ризиком виникнення сексуальної дисфункції (один додатковий випадок на кожні 199 пацієнтів, які отримували лікування бета-адреноблокаторами протягом року), причому ЕД частіше викликають препарати перших поколінь.

Далеко не всі класи антигіпертензивних препаратів характеризуються однаковим ризиком розвитку статевих розладів (Rosen R. С. et al., 1997). Згідно з результатами контрольованого дослідження TOMHS, схожа частота виникнення ЕД відзначалася в групі плацебо і при тривалому використанні найбільш активних гіпотензивних лікарських засобів (в тому числі амлодипіну, доксазозину, еналаприлу) (Grimm R. H. Jr. et al., 1997). Каптоприл і еналаприл покращували статеву функцію в експерименті (Dorrance A. М. et al., 2002; Hale Т. М. et al., 2002), а за даними Fogari R. et al. (1998) лізиноприл підвищував сексуальну активність чоловіків-гіпертоніків. На тлі прийому інгібітора ангіотензинових рецепторів валсартан відзначена навіть тенденція до підвищення сексуальної активності чоловіків (Fogari R. et al., 1999). Аналогічні дані щодо лозартану отримані Саго J. et al. (2001) і Hsterri JL et al. (2001). Антагоністи кальцію також, мабуть, чи не погіршують чоловічу статеву функцію (Marley J. E., 1989). Таким чином, цілком очевидно, що АГ є важливим фактором ризику в розвитку ЕД, і пацієнт, що страждає АГ, повинен бути інформований лікарем-терапевтом про можливі порушення еректильної функції. З пацієнтом також важливо обговорити профілактичне вплив гіпотензивної терапії на розвиток ЕД, що, безсумнівно, підвищить комплаентность пацієнта до проведеного лікування.

Не менш важливий фактор ризику - гіпотензивна терапія, часто проводиться без урахування впливу конкретного препарату на сексуальну функцію. Лікар повинен пам'ятати про можливість впливу призначеної терапії на статеву функцію чоловіків і обговорювати цю проблему зі своїми пацієнтами (Ferrario С. М., Levy P., 2001).

У багатьох випадках зміна режиму прийому препаратів може допомогти хворому подолати негативні зміни в сексуальній сфері, що спостерігаються при деяких видах лікування. Крім того, доцільно вибирати таке гіпотензивну лікування, яке не тільки було б високоефективним в плані зниження АТ, але і зберігало б якість життя хворого (Верткин А. Л., 2004). Так, наприклад, при розвитку ЕД у гіпертоніків скасовують тіазидні діуретики і неселективні бета-адреноблокатори.

У цій ситуації перевагу віддають антагоністам кальцію, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту і альфа-адреноблокатори, які в меншій мірі впливають на статеву сферу (Khan М. A. et al., 2002; Ferrario С. М., Levy P., 2002), або інгібіторів ангіотензинових рецепторів, які можуть навіть кілька підвищувати сексуальну активність чоловіків (Fogari R., Zoppi A., 2002).

Отже, лікування ЕД не погіршує, а може і покращувати перебіг АГ, проте лікування АГ не покращує, а може значно погіршити перебіг ЕД.

Як лікувати АГ?

Патогенетичним методом лікування АГ є боротьба з ожирінням, в тому числі за допомогою сексу. Отже, необхідно більш широке призначення інгібіторів фосфодіестерази-5.

Поява на фармацевтичному ринку препаратів з групи інгібіторів фосфодіестерази-5 ознаменувала нову епоху не тільки в лікуванні ЕД, але і в лікуванні серцево-судинних захворювань.

Інгібітори фосфодіестерази-5 мають цілу низку плейотропних ефектів, таких як:

• зменшення ЧСС в спокої і ослаблення приросту ЧСС під час фізичного навантаження після прийому інгібіторів фосфодіестерази-5;
• оптимізація легеневого кровообігу (зниження тиску в легеневій артерії (ЛА) і тиску заклинювання ЛА);
• зменшення постішеміческіх шлуночкових аритмій і зони інфаркту;
• в 80-х роках 20-го століття в експерименті була показана можливість інгібіторів фосфодіестерази (RX-RA 69) гальмувати агрегацію тромбоцитів.

У 1998 році на ринку з'явився перший інгібітор ФДЕ5 - Віагра (силденафіл) і питання вибору препарату не стояло. Сьогодні на російському ринку є вже чотири препарату даного класу, тому стає актуальним питання про вибір інгібітора ФДЕ5 з точки зору серцево-судинної безпеки.

ЕД є також, як і аденома передміхурової залози, найчастіше вік-асоційованим захворюванням. Поєднання у пацієнта ЕД і аденоми зустрічається досить часто, тому, призначаючи той чи інший інгібітор ФДЕ5, необхідно враховувати його взаємодію з альфа-адреноблокаторами - препаратами, які є «золотим стандартом» у лікуванні аденоми передміхурової залози. Всі інгібітори фосфодіестерази-5 в різному ступені взаємодіють з альфа-адреноблокаторами, що в деяких випадках може призводити до виникнення ортостатичної гіпотензії.

• Сіаліс (тадалафіл) не слід призначати пацієнтам, які приймають альфа-адреноблокатори (питання уроселектівності альфа-адреноблокаторів залишається не вирішеним до кінця).
• Левітра (варденафіл) і Віагра (силденафіл) призначаються не раніше ніж через 6 годин після прийому альфа-адреноблокатора, поскільки можливо виражене зниження артеріального тиску.
• Препаратом вибору у пацієнтів, що приймають альфа-адреноблокатори, є Зідена (уденафіл), оскільки її вплив на потенціювання дії альфа-адреноблокаторів щодо серцево-судинної системи мінімально.
• За даними клінічних досліджень спільний прийом уденафіла з тамсулозином не асоціюється з клінічно значущою гіпотензією. Однак уденафіл і препарати з групи альфа-блокаторів є судинорозширювальнимизасобами, тому при спільному прийомі повинні призначатися в мінімальних дозах.

Зідена (уденафіл) і АГ

При одночасному прийомі уденафіла і блокаторів кальцієвих каналів, альфа-адреноблокаторів або інших гіпотензивних засобів може відзначатися додаткове зниження систолічного і діастолічного АТ на 7-8 мм рт. ст., що не є обмеженням для спільного призначення Зідени і гіпотензивних препаратів і, більш того, в ряді випадків дозволяє зменшити дозу останніх [23]. Як показано на практиці, спільне призначення Зідени і альфа-адреноблокаторів безпечно і потенціює ефекти обох препаратів [23].

В цілому Зідена® (уденафіл) демонструє високу ефективність і безпеку при лікуванні ЕД у пацієнтів з АГ.

У пацієнтів з АГ терапія уденафілом в таблетках (дози 100 мг і 200 мг) була ефективною для лікування ЕД легкого та середнього ступеня і приводила до статистично значимого поліпшення еректильної функції, за результатами оцінки IIEF, SEP і GAQ.

Відносно низька частота небажаних явищ при спільній терапії уденафілом і антигіпертензивними препаратами свідчить про безпеку і добру переносимість препарату у пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Застосування уденафіла у пацієнтів з АГ не викликає достовірного зміни систолічного і діастолічного тиску в порівнянні з плацебо в положенні лежачи і стоячи.

Вибір інгібітора ФДЕ5 з точки зору серцево-судинної безпеки

Нітрати і інгібітори фосфодіестерази-5

З точки зору гемодинаміки дію інгібіторів фосфодіестерази-5 нагадує дію нітратів.

При одночасному прийомі з нітратами може виникнути синергетична реакція зі значним зниженням артеріального тиску.

Якщо у пацієнта є необхідність періодично приймати нітрати, то вибирати, який з інгібіторів фосфодіестерази-5 найбільш безпечний, годі й говорити, так як напад стенокардії може виникнути в будь-який час після прийому цих ліків або безпосередньо під час статевого акту, тому будь-які інгібітори фосфодіестерази-5 протипоказані.

Коли можна приймати нітрати після прийому інгібіторів фосфодіестерази-5?

Приймати нітрати можна не раніше ніж через 24 години після прийому оптимально діючих інгібіторів фосфодіестерази-5 і не раніше ніж через 48 годин після прийому тадалафілу, т. Е. У пацієнтів з ІХС перевагу слід віддавати оптимально чинним інгібіторів фосфодіестерази-5.

Клінічна ефективність і безпеку Зідени (уденафіла)

Зідена (уденафіл) за своїм фармакологічній дії аналогічний іншим препаратам з групи інгібіторів фосфодіестерази-5 - силденафілу, варденафілом і тадалафілу.

Відмітна особливість уденафіла - найбільша селективність відносно ФДЕ5, в порівнянні з іншими інгібіторами.

Зідена демонструє високу ефективність після першого прийому препарату при будь-яких формах еректильної дисфункції. Проведені клінічні дослідження показали, що Зідена також ефективна і безпечна у пацієнтів з цукровим діабетом і АГ.

Обидві дози Зідени (100 і 200 мг) статистично достовірно в порівнянні з плацебо підвищували частоту успішних ПЕНЕТРАЦИИ, тривалість збереження ерекції і частоту успішних статевих актів (оцінювалося за опитувальником IIEF, питання Q3 і Q4; опитувальник SEP, питання Q2 і Q3; опитувальник GAQ) .

Прийом їжі і алкоголю не впливає на ефективність дії Зідени, що не обмежує пацієнтів в природну поведінку.

Зідена добре переноситься і зручна в застосуванні. Завдяки високій вибірковості щодо ФДЕ5, забезпечується підвищена безпека, в порівнянні з іншими інгібіторами фосфодіестерази-5.

Таким чином, високий Профіль безпеки Зідені (уденафіла) є Відмінною рісою препарату. Відомо, що при застосуванні інших інгібіторів фосфодіестерази-5 відзначалися досить часто випадки розвитку порушення сприйняття кольору і / або міалгії, а також запаморочення, обумовлені гіпотонією.

Основним фактором, який визначає профіль побічних ефектів при застосуванні інгібіторів фосфодіестерази-5, є їх селективність щодо цього ізоферменту. У разі інгібіторів фосфодіестерази-5 селективність визначається як частка сил впливу на цей ізофермент (IC30) і інших форм ФДЕ.

Уденафіл є в 10 000 разів більше потужним інгібітором щодо ФДЕ5, ніж щодо ФДЕ-1, ФДЕ-2, ФДЕ3 і ФДЕ-4, які локалізуються в серці, головному мозку, кровоносних судинах, печінки та інших органах.

Крім того, уденафіл в 700 разів активніше відносно ФДЕ5, ніж щодо ФДЕ-6, виявленої в сітківці і відповідальною за сприйняття кольорів, що обумовлює відсутність випадків порушення сприйняття кольору при прийомі Зідени.

Уденафіл не пригнічує ФДЕ-11, які локалізуються в поперечно-смугастих м'язах, яєчках і легких, що зумовлює відсутність випадків міалгії, болю в попереку і проявів тестикулярной токсичності при прийомі Зідени (препарат не пригнічує сперматогенез).

За даними декількох багатоцентрових рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень, більшість небажаних явищ (НЯ), зафіксованих у пацієнтів при застосуванні уденафіла, були виражені в легкого ступеня, вирішувалися самостійно і не вимагали відміни препарату або лікування.

Найбільш поширеним НЯ у пацієнтів, що приймали уденафіл, були припливи крові до обличчя (більше 10%), менш частими (1-10%) були головний біль, диспепсія і Кон'юнктивна гіперемія. Випадків виникнення міалгії і порушення сприйняття кольору не відзначалося.

При порівнянні груп пацієнтів, що приймали уденафіл і плацебо, між цими групами не спостерігалося клінічно значущих відмінностей в результатах лабораторних досліджень, основні показники життєдіяльності організму, даних фізикального обстеження, а також показниках ЕКГ.

Коли можна прийняти інгібітор ФДЕ5 після нітрату

Після припинення прийому нітратів пацієнт може почати терапію інгібіторами фосфодіестерази-5 без загрози для його здоров'я і життя, після закінчення проміжку часу, відповідного п'ятикратному періоду напіввиведення препарату, що може скласти 5 днів.

Бути чи не бути?

Лікарські засоби з групи інгібіторів фосфодіестерази-5 в даний час є препаратами вибору в лікуванні ЕД, не надаючи клінічно значущої дії на різні гемодинамічні показники у здорових чоловіків і які страждають на ІХС, які перебувають у стані компенсації основного захворювання.

Висновок

Природа створила універсальний фосфодіестеразний механізм взаємозв'язків біохімічних процесів, що забезпечують життєдіяльність клітини і організму в цілому. Свідченням тому стали відкриття останніх десятиліть, що показали можливість застосування інгібіторів фосфодіестерази-5 при різних захворюваннях і патологічних станах.

Ефективність інгібіторів фосфодіестерази-5 щодо ЕД порівнянна, проте безпека інгібіторів фосфодіестерази-5 щодо серцево-судинної системи може бути неоднакова.

Препаратами вибору у пацієнтів середнього і старшого віку повинні бути оптимально діючі препарати, з високим профілем безпеки і відсутністю тестикулярной токсичності.

література

1. Reffelmann T., Kloner RA Therapeutic Potential of Phosphodiesterase 5 Inhibition for Cardiovascular Disease // Circulation. 2003; 15: 239-244.
2. Gross GJ Sildenafil and Endothelial Dysfunction in Humans // Circulation. 2005; 111; 742-746.
3. Persson G. Five-year mortality in a 70-year-old urban population in relation to psychiatric diagnosis, personality, sexuality and early parental death // Acta Psychiatr Scand. 1981; 64 (3): 244-253.
4. Davey Smith G., Frankel S., Yarnell J. Sex and death: are they related Findings from the Caerphilly Cohort Study // BMJ. 1997; 315 (7123): 1641-1644.
5. Moreira ED, Bestane WJ, Bartolo EB et al. Prevalence and determinants of erectile dysfunction in Santos, southeastern Brazil // Sao Paulo Med J. 2002; 120 (2): 49-54.
6. NIH Consensus Conference Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence // JAMA. 1993; 270 (1): 83-90.
7. Robinson SD, Ludlam CA, Boon NA, Newby DE Phosphodiesterase type 5 inhibition does not reverse endothelial dysfunction in patients with coronary heart disease // Heart. 2006; 92 (2): 170-176.
8. Cheitlin MD, Hutter AM, Brindis RG et al. ACC / AHA Expert Consensus Document. Use of sildenafil (Viagra) in patients with cardiovascular disease // J Am Coll Cardiol. 1999; 33: 273-282.
9. Hackman AM, Lackner TE Pharmacotherapy for Idiopathic Pulmonary Arterial Hyper-tension During the Past 25 Years // Pharmacotherapy. 2006; 26 (1): 68-94.
10. Dorfmuller P., Humbert M., Capron F., Muller KM Pathology and aspects of pathogenesis in pulmonary arterial hypertension // Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2003; 20: 9-19.
11. Michelakis ED The role of the NO axis and its therapeutic implications in pulmonary ar-terial hypertension // Heart Fail Rev. 2003; 8: 5-21.
12. Lepore JJ, Maroo A., Bigatello LM et al. Hemodynamic Effects of Sildenafil in Patients With Congestive Heart Failure and Pulmonary Hypertension // Combined Administration With Inhaled Nitric Oxide. Chest. 2005; 127: 1647-1653.
13. Sastry BK, Narasimhan C., Reddy NK, Raju BS Clinical efficacy of sildenafil in primary pulmonary hypertension: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study // J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 1149-1153.
14. Aldashev AA, Kojonazarov BK, Amatov TA et al. Phosphodiesterase type 5 and high altitude pulmonary hypertension // Thorax. 2005; 60: 683-687.
15. Maurice DH, Palmer D., Tilley DG et al. Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase Activity, Expression, and Targeting in Cells of the Cardiovascular Sytem // Mol Pharmacol. 2003; 64: 533-546.
16. Giordano D., De Stefano ME, Citro G., Modica A., Giorgi M. Expression of cGMP-binding cGMP-specific phosphodiesterase (PDE5) in mouse tissues and cell lines using an anti-body against the enzyme amino-terminal domain / / Biochim Biophys Acta. 2001; 1539 (1-2): 16-27.
17. Jakob G., Mair J., Pichler M., Puschendorf B. Ergometric testing and sensitivity of cyclic guanosine 3,5-monophosphate (cGMP) in diagnosing asymptomatic left ventricular dys-function // B Heart J. 1995; 73 (2): 145-150.
18. Nichols JR, Gonzalez NC Increase in myocardial cell cGMP concentration in pressure-induced myocardial hypertrophy // J Mol Cell Cardiol. 1982; 14: 181-183.
19. Takimoto E., Champion HC, Li M., Belardi D. et al. Chronic inhibition of cyclic GMP phosphodiesterase 5 A prevents and reverses cardiac hypertrophy // Nature Medicine. 2005; 11: 214-222.
20. Tseng CJ, Liu HY, Lin HC et al. Cardiovascular effects of nitric oxide in the brain stem nuclei of rats // Hypertension. 1996; 27: 36-42.
21. Hare JM, Givertz MM, Creager MA et al. Increased sensitivity to nitric oxide synthase inhibition in patients with heart failure: potentiation of в adrenergic inotropic responsive-ness // Circulation. 1998; 32: 955-963.
22. Waldman SA, Murad F. Cyclic GMP synthesis and function // Pharmacol Rev. 1987; 39: 163-196.
23. The efficacy and safety of udenafil [Zydena] for the treatment of erectile dysfunction in hypertensive men taking concomitant antihypertensive agents. J Sex Med. 2009 Nov; 6 (11): 3166-76. Epub 2009 Aug 17.

ФПКМР РУДН, Москва

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf