Матеріали конгресів і конференцій

Хіміо- і хіміопроменевою терапією МЕТАСТАЗІВ ДЕЯКИХ ЗЛОЯКІСНИХ ПУХЛИН У ГОЛОВНИЙ МОЗОК

М.Б. Бичков, В.А. Горбунова, Д.Р. Насхлеташвілі, З.П. Міхіна
ФГБУ «НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна »МОЗ Росії, Москва

Метастази в головний мозок - серйозне ускладнення пухлинного процесу, яке відзначається у 12-20% онкологічних хворих. У структурі метастатичного ураження головного мозку перше місце займає рак легкого (48%), далі йдуть рак молочної залози (15%), меланома (9%), рак товстої кишки (5%), рак нирки (4%). Метастази в мозок сарком, Сьоміним і інших пухлин бувають рідше (Alfred Yung WK, 2003 р.)

За кількістю хворих, у яких виявлено метастази в головний мозок, рак легені (РЛ) у чоловіків і рак молочної залози (РМЗ) у жінок займають провідне місце (7, 17). Метастази в головний мозок виявляються на аутопсії у 25% хворих, які померли від злоякісних новоутворень. Прижиттєво ураження головного мозку діагностується приблизно в 1,5-3 рази рідше в порівнянні з знахідками на розтині (7, 8, 23).

Зазвичай метастази в мозок розвиваються протягом від 6 місяців до 2 років після виявлення первинної пухлини і асоціюються з прогресуванням хвороби. Метастази в мозок можуть проявлятися в будь-який час захворювання на рак, частіше виникають метахронно, але можуть виявлятися синхронно або навіть до виявлення первинної пухлини. Внутрішньомозкові метастази в 10-22% можуть бути першим проявом захворювання або виявлятися під час лікування. Однак найбільшою мірою терміни їх виявлення залежать від біологічних особливостей первинної пухлини. Так, при дрібноклітинному раку легені (МРЛ) метастази в головному мозку виявляються в більшості випадків (50-80%) протягом першого-другого року захворювання, а при РМЗ - в більш віддалені терміни - від 3-4 до 15 років і більше ( 8, 13, 19). За даними деяких досліджень несприятливим прогностичним фактором для хворих на рак молочної залози, що вказує на підвищений ризик метастазування в головний мозок, є гіперекспресія HER2 / neu в первинної пухлини (11, 16, 17).

В останні роки відзначається зростання числа хворих з метастазами в головний мозок. При цьому збільшення частоти клінічно проявляються метастазів пов'язано як з вдосконаленням діагностики за рахунок впровадження в клінічну практику рентгенівської комп'ютерної (РКТ) та магнітно-резонансної томографії (МРТ), так і зі збільшенням тривалості ремісій внаслідок використання більш ефективних сучасних програм лікування.

Метастази в мозок завжди гематогенні, вони продукують і секретують ангіогенние субстанції, що робить їх васкулярізіруемимі і дозволяє пухлинних клітин легше проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Симптоми метастатичного ураження головного мозку зазвичай розвиваються протягом декількох тижнів і залежать від розмірів, числа і локалізації метастазів.

Раніше вважалося, що тільки жиророзчинні препарати можуть проникати в головний мозок, проте в дослідженні Vick з співавт. (1977 р) було показано, що функція гематоенцефалічний бар'єр сильно розрізняється при наявності ураження головного мозку в порівнянні з нормальним, і він перестає виконувати «бар'єрну» функцію в присутності пухлини.

Hasagawa з співавт. (1979 г.) відзначили, що жиророзчинні не є обов'язковою умовою проникнення препарату в тканини мозку і, що водорозчинні лікарські речовини, такі як метотрексат, циклофосфан і цисплатин здатні проникати в пухлинні клітини після їх парентерального введення.

В даний час вважається, що гематоенцефалічний бар'єр відіграє важливу роль у хворих з метастазами в мозок, але його захисні властивості обмежені нормальної тканиною мозку, а не самим метастазом. Наводяться дані про те, що порушення функції гематоенцефалічний бар'єр настає вже при розмірах метастазу близько 1 мм (1, 21, 23).

На підставі отриманих результатів лікування метастатичних пухлин головного мозку визначено фактори, при яких лікарський лікування може бути ефективним. Перш за все це чутливість первинної пухлини до системної хіміотерапії (найкращі результати отримані у хворих МРЛ і РМЗ); супратенторіальні розташування метастазів (лікування метастазів в задньої черепної ямки виявилося менш ефективним в порівнянні з іншими областями мозку); множинні дрібновогнищевий метастази. Сприятливими ознаками також є відсутність інших віддалених метастазів і тривалий інтервал між діагностикою первинної пухлини і метастазами в мозок (хворі з більш коротким інтервалом мають гірший прогноз).

Вибір методу лікування (операція, променева терапія, хіміотерапія) залежить від поширеності пухлинного процесу, морфологічної характеристики пухлини, віку хворих і загального стану.

За даними різних досліджень, медіана тривалості життя хворих з метастазами в мозок становить без лікування 1-2 місяці, у які отримують кортикостероїди - 2-3 місяці, у які отримували променеву терапію (ПТ) - 3-6 місяців, у підданих оперативному лікуванню і подальшого опромінення мозку - 10-16 місяців, у які отримують хіміотерапію (при чутливих до хіміотерапії нозологічних формах) - 8-12 місяців (Wen PY et al., 2001 г.).

У відділенні хіміотерапії ФГБУ «НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна »МОЗ Росії протягом тривалого періоду часу проводяться дослідження з вивчення ефективності різних схем хіміотерапії у хворих з метастатичним ураженням головного мозку.

Схема AVP вперше розроблена в відділенні хіміотерапії, де проводилося вивчення її ефективності при метастазах в головний мозок МРЛ (2, 3, 4, 6, 10, 12).

Режим AVP наступний:

• ACNU (Нідран) 2-3 мг / кг внутрішньовенно в 1 день
• Вепезід 100 мг / м² внутрішньовенно в 4,5,6 дні
• Цисплатин 40 мг / м² внутрішньовенно в 2 і 8 дні
• Курси хіміотерапії - кожні 6 тижнів.

З 29 оцінених за даними РКТ хворих, які отримували лікування за вищевказаною схемою, повна регресія в головному мозку досягнута у 15 (52,0%), часткова - у 3 (10,3%), а стабілізація або прогресування - у 10 (37, 7%) пацієнтів. Повна регресія при застосуванні схеми AVP спостерігалася у 7 хворих після першого курсу хіміотерапії, у 7 хворих - після другого курсу, у 1 - після чотирьох. Всього у 15 хворих з повною регресією проведено 51 курс, в середньому - 3,4 курсу на хворого. У оцінених хворих повна ремісія зберігалася від 3 до 78 місяців (медіана - 5,5 міс.). При поновленні зростання метастазів у 7 хворих їм проводилося повторне лікування іншими схемами хіміотерапії, здійснювалася променева або хіміопроменева терапія.

Медіана тривалості життя хворих з об'єктивним ефектом склала 9,4 ± 1,4 місяців у порівнянні з 7,0 ± 0,7 місяців у пацієнтів зі стабілізацією або прогресуванням метастазів в головному мозку. Близько 40% хворих прожили рік і 27% - два роки в групі AVP при досягненні об'єктивного ефекту з боку внутрімозкових метастазів; і всі хворі при відсутності ефекту прожили менше 10 місяців (рис. 1).

Мал. 1. Виживання хворих, які отримували режим AVP, в залежності від ефекту.

При порівнянні AVP і інших схем (CAV, AC і ін.) Відзначалися достовірно кращі показники як за повними (52,0% і 12%), так і з об'єктивних відповідей в головному мозку (62,3% і 24%) при використанні AVP (p = 0,0035 і 0,0067, відповідно).

У відділенні хіміотерапії ФГБУ «НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна »МОЗ Росії в даний час проводиться вивчення інших режимів хіміотерапії при метастазах МРЛ в головний мозок.

Так, триває вивчення комбінації ArDV (араноза + доксорубіцин + вінкристин) у 2-й лінії лікування хворих поширеним МРЛ. Лікування проводиться за схемою: араноза 1000 мг в / в в 1 і 2 дні, доксорубіцин 40 мг / м² в / в в 1-й день, вінкристин 2 мг в / в в 1-й день 21-денного циклу. При використанні даного режиму хіміотерапії у 10 хворих МРЛ з метастазами в головний мозок, які отримували раніше хіміотерапію, у 3-х пацієнтів досягнута повна регресія в мозку, у 1 - часткова регресія.

Таблиця 1.
Ефективність режиму ArDV (араноза + доксорубіцин + вінкристин) в II лінії хіміотерапії хворих МРЛ з метастазами в головний мозок (дані відділення хіміотерапії ФГБУ «НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна» МОЗ Росії).

Кількість хворих Повна регресія Часткова регресія Стабілізація Прогресування 10 (100%) 3 (30%) 1 (10%) 4 (40%) 2 (20%)

У відділенні хіміотерапії ФГБУ «НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна »МОЗ Росії триває вивчення комбінованої хіміотерапії за схемою: кампто 60 мг / м² внутрішньовенно в 1, 8 дні + цисплатин 80 мг / м² внутрішньовенно в 1 день у хворих поширеною формою МРЛ в якості I лінії лікування. При оцінці ефекту хіміотерапії метастазів в головний мозок (за даними РКТ головного мозку з внутрішньовенним контрастуванням) у 3 з 10 хворих (30%) зареєстрована часткова регресія пухлини, у 2 (20%) - повна регресія метастазів в мозок (9).

У відділенні хіміотерапії ФГБУ «НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна »МОЗ Росії вивчалася ефективність різних схем хіміотерапії у хворих з метастазами РМЗ в головний мозок (6). При хіміотерапії метастазів РМЗ в головний мозок у 34 пацієнток об'єктивний ефект (повна + часткова ремісія) досягнуто у 18 (52,9%) хворих. Залежно від різних схем хіміотерапії ефективність склала 30-62%, в тому числі, при застосуванні схем з антрациклінами (CAF, AC, FEC) у 13 хворих об'єктивний ефект в мозку зареєстрований у 8 (62%) пацієнток (у 1 - повна регресія , у 7 - часткова регресія).

В останні роки в світі проводиться ряд клінічних досліджень з вивчення ефективності нових схем хіміотерапії у хворих на недрібноклітинний рак легені (НМРЛ) з метастатичним ураженням головного мозку.

Quadvlieg V. c співавт. (2004) показали високу ефективність схеми хіміотерапії: гемцитабін 1000 мг / м² внутрішньовенно в 1 і 8 дні + цисплатин 50 мг / м² внутрішньовенно в 1 і 8 дні (20). Курси хіміотерапії проводилися кожні 3-4 тижні. В цілому, при лікуванні були досягнуті 9 повних регресій в головному мозку (25%) і 14 часткових регресій (39%). Таким чином, загальний ефект склав 64% (23 з 36 хворих). Медіана тривалості ефекту склала 6,8 міс.

На підставі цих даних в відділенні хіміотерапії ФГБУ «НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна »МОЗ Росії розпочато вивчення ефективності гемцитабіну в поєднанні з цисплатином у хворих з метастазами НМРЛ в головний мозок. Схема лікування: гемцитабін 1000 мг / м² в / в в 1 і 8 дні + цисплатин 50 мг / м² в / в в 1 і 8 дні. Курси хіміотерапії - кожні 28 днів. Оцінка ефекту - кожні 2 курсу хіміотерапії. Ефект в головному мозку (РКТ / МРТ) оцінено у 7 хворих. Досягнуто 5 часткових регресій метастазів в головний мозок і 2 стабілізації.

До препаратів, що відкриває нові можливості в лікуванні метастазів злоякісних пухлин в головний мозок, відноситься темозоломід (Темодал), алкілуючі препарат II покоління, що належить до класу імідазотетразінов (5, 9). Темодал був синтезований в 1984 році, він володіє високою проникністю через гематоенцефалічний бар'єр, має низьку гематологическую токсичність. Темодал володіє 100% біодоступністю при прийомі всередину і швидкої повної усмоктуваністю в кишечнику. Темодал призначається в наступному режимі: 200 мг / м² / день 5 днів (курси - кожні 28 днів) для нелікованих дорослих пацієнтів і дітей, і 150 мг / м² / день 5 днів (курси - кожні 28 днів) для пацієнтів, які отримували попередню хіміотерапію (в разі відсутності мієлосупресії 3 і 4 ступеня доза темодала при наступних курсах може бути збільшена до 200 мг / м² / день).

В даний час проводяться дослідження з вивчення ефективності темодала при метастазах в головний мозок в монохіміотерапії, в поєднанні з променевою терапією, а також у складі лікарських комбінацій (15).

У відділенні хіміотерапії ФГБУ «НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна »МОЗ Росії проведено дослідження з вивчення ефективності хіміотерапії Темодалом у хворих з метастазами злоякісних пухлин в головний мозок. Схема лікування: Темодал 150-200 мг / м² / день, 5 днів (курси - кожні 28 днів) до 6 курсів. Оцінка ефекту - кожні 2 курсу хіміотерапії. У дослідження включені 15 хворих. Ефект оцінений у 11 хворих (РМЗ - 1 хвора, НМРЛ рак легені - 7 хворих, меланома - 3 хворих). Досягнуто 1 повна регресія метастазів в мозок у хворого на меланому (9%), 3 тривалі стабілізації (> 6 міс.) У хворих НМРЛ (27%), у 7 хворих (64%) - прогресування хвороби (табл. 2). Медіана тривалості життя склала 5,0 міс.

Таблиця 2.
Темодал при метастазах злоякісних пухлин у мозок (дані відділення хіміотерапії ФГБУ «НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна» МОЗ Росії).

Кількість хворих Повна регресія Часткова регресія Стабілізація Прогресування НМРЛ 7 - - 3 4 РМЗ 1 - - - 1 Меланома 3 1 - - 2 Всього 11 (100%) 1 (9%) - 3 (27%) 7 (64%)

Попередні дослідження показують, що темодал в поєднанні з ЛТ збільшує ефективність лікування метастазів в головний мозок у хворих з солідними пухлинами на 20-30% в порівнянні з одного ЛТ (5) .Дані мультицентрового дослідження виживання хворих з метастазами НМРЛ в мозок, які отримували лікування Темодалом в комбінації з ЛТ в порівнянні з одного ЛТ показані в таблиці 3.

Таблиця 3.
Виживання хворих з метастазами НМРЛ в мозок, які отримували лікування Темодалом в комбінації з променевою ЛТ в порівнянні з ЛТ в самостійному варіанті.

Число хворих Об'єктивний відповідь Медіана тривалості життя Темодал + ЛТ 52 48% (p = 0.031) 7,9 міс. (P = 0.06) ЛТ 51 27,5% 4,3 міс. Всього: 103 - -

У ФГБУ «НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна »МОЗ Росії так само вивчається ефективність хіміопроменевої терапії за схемою: Темодал в поєднанні з ЛТ при лікуванні метастатичних пухлин головного мозку (5, 15). Схема лікування: Темодал 75 мг / м² всередину 1-14 дні + ЛТ на область головного мозку (РІД = 3 Гр, СОД = 30 Гр). У дослідження включені 30 хворих. Ефект оцінений у 21 хворого (2 хворих МРЛ, 10 хворих НМРЛ, 5 хворих на меланому та 4 хворих на РМЗ). Об'єктивний ефект досягнутий у 14 хворих (66,6%). Досягнуто 5 повних регресій метастазів в головний мозок (1 - у хворого МРЛ, 2 - у хворих НМРЛ, 1 - при меланомі, 1 - у хворої на РМЗ), 9 часткових регресій (1 - у хворого МРЛ, 5 - у хворих НМРЛ і 3 - при РМЗ) і 6 стабілізацій (1 - у хворої на РМЗ, 2 - у хворих на меланому та 3 - у хворих НМРЛ). Медіана тривалості життя склала 8,0 міс. Результати дослідження представлені в таблиці 4.

Таблиця 4.
Темодал + променева терапія у хворих з метастазами в головний мозок (дані ФГБУ «НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна» МОЗ Росії).

Число хворих Повна регресія Часткова регресія Стабілізація Прогресування МРЛ 2 Будiвництво 1 1 - - НМРЛ 10 2 5 3 - РМЗ 5 1 3 1 - Меланома 4 1 - 2 1 Всього 21 (100%) 5 (23,8%) 9 (42,8 %) 6 (28,6%) 1 (4,8%)

В даний час продовжуються дослідження з вивчення поєднання нових протипухлинних препаратів (кампто, топотекан) з ЛТ при лікуванні хворих з метастатичним ураженням мозку.

В останні роки проводяться дослідження з вивчення ефективності таргетних препаратів у хворих з метастазами в головний мозок. Як показали доклінічні дослідження, відзначається гіперекспресія рецепторів епідермального фактора росту в пухлинної тканини при метастатичному ураженні головного мозку і первинних пухлинах мозку.

Грунтуючись на цих даних, Giovanni L.С. з співавт. (2004) вивчали ефективність препарату ZD1839 (Іресса) у хворих НМРЛ з метастазами в головний мозок. У дослідження були включені 35 хворих НМРЛ (26 чоловіків і 9 жінок). 28 хворих раніше отримували цисплатин-містять схеми хіміотерапії, 16 проводилася ЛТ на область головного мозку. Схема лікування: Іресса 250 мг / добу всередину, до прогресування хвороби. У 5 (17%) хворих була досягнута часткова регресія, у 7 - стабілізація (24%). Таким чином, контроль зростання пухлини був відзначений у 12 (41%) пацієнтів. Результати даного дослідження показують, що Іресса ефективна у хворих з метастазами НМРЛ в головний мозок, які отримували раніше лікування (хіміо- та променеву терапію).

Таким чином, результати досліджень по лікуванню хворих з метастатичним ураженням головного мозку показують, що:

• функція гематоенцефалічний бар'єр порушується при метастатичному ураженні головного мозку, що збільшує можливість вибору хіміопрепаратів у хворих з даною патологією;
• вибір препаратів при хіміотерапії метастазів в мозок повинен визначатися, в першу чергу, чутливістю первинної пухлини (напр., схеми AVP, ArDV при МРЛ; схема гемзар + цисплатин у хворих НМРЛ і т.д.);
• ефективність променевої терапії на область головного мозку вище в комбінації з хіміопрепаратами, що володіють з нею синергізмом (Темодал, кампто, топотекан і ін.). При цьому залишається актуальним питання про послідовність застосування хіміотерапії і ЛТ терапії при метастатичному ураженні головного мозку;
• необхідні рандомізовані дослідження з вивчення ефективності схем хіміотерапії, що включають нові цитостатики (Темодал, гемзар, кампто, топотекан, паклітаксел і ін.) при лікуванні хворих з метастазами в головний мозок;
• попередні результати клінічних досліджень вказують на перспективність вивчення таргетних препаратів (Іресса і ін.) в лікуванні хворих з метастатичним ураженням головного мозку.

Список літератури:

1. Бредбері М. Концепція гематоенцефалічного бар'єру. М., «Медицина», 1983, с. 480.

2. Бичков М.Б., Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Єгоров Г.Н., Насхлеташвілі Д.Р. Лікарська терапія метастазів у головний мозок. Вісник Московського Онкологічного Товариства, 2004 року, №1 (504).

3. Бичков М.Б., Орел Н.Ф .. Насхлеташвілі Д.Р., Сучасні можливості лікування дрібноклітинного раку легенів. - Питання онкології, том 47, №6, 2001., стр.757-761.

4. Бичков М.Б., Орел Н.Ф., Насхлеташвілі Д.Р. Сучасні можливості лікарського лікування дрібноклітинного раку легенів. В кн .: Етюди хіміотерапії. М., 2000, с. 70-74.

5. Горбунова В.А. Темодал - нові можливості і перспективи лікування пухлин головного мозку. Фарматека 2004, №18, 15-20.

6. Горбунова В.А., Бичков М.Б., Міхіна З.П., Войнаревіч А.О., Насхлеташвілі Д.Р. Хіміотерапія хворих на рак молочної залози з метастазами в головний мозок. Матеріали III з'їзду онкологів і радіологів СНД 25-28.05.2004 р, частина II, стор. 256-257.

7. Идрисова М.І. Поразка головного мозку при раку легкого. Дисс. канд. мед. наук, М., 1980, 212 стор.

8. Моісеєнко В.М., Семіглазов В.Ф., Тюляндін С.А. Сучасне лікарське лікування місцево-поширеного і метастатичного раку молочної залози. «Грифон», Санкт-Петербург, 1997, с. 254.

9. Насхлеташвілі Д. Р. Кампто (Іринотекан) в лікуванні первинних та метастатичних пухлин головного мозку. Журнал "Лікар", 2005 р, №12, стор. 67-69.

10. Орел Н.Ф. Нові похідні нітрозосечовини. В кн .: Нові цитостатики в лікуванні злоякісних пухлин, М., 1998, с. 25-39.

11. Altaha R., Crowell E., Ducatman B., Higa G., Abraham J .; West Virginia University, Morgantown, WV. Risk of brain metastases in HER2 / neu-positive breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 22, No 14S (July 15 Supplement), 2004: Додати 682.

12. Bychkov MB ,. Gorbounova VA ,. Marenich AF, Voinarevich AODR Naskhletashvili Combined chemotherapy with AVP (Nidran + Vepesid + Cisplatin) in patients with extensive lung cancer. - Lung cancer. Vol. 29, Supplement 1, 2000., p. 37-38.

13. Fisher B., Osborne CK, Margolese RG Bloomer WD Neoplasms of the breast. In: Cancer medicine, vol. 2, 4th ed. Holland JF, Bast RC Morton DL, Frei III E., Kufe DW, Weichselbaum RR Williams & Wilkins. Baltimore, Philadelphia, London, Paris, Bangkok, Buenos Aires, Hong Kong, Munich, Sydney, Tokyo, Wroclaw, 1997, p. 2349-2429.

14. French LA, Galicich JH The use of steroid for control of cerebral edema. Clin. Neurosurg., 1964, 10, p. 212-223.

15. Gorbounova VA, Bychkov MB, Michina ZP, Naskhletashvili DR, Tеmozolomide in patients with brain metastases. 16th International Congress of Anti-Cancer Treatment (01-04 / 02/2005 г., Paris, France). Abstract book, p. 306.

16. Heimberger, et al. Cl. Cancer Res., 2002; 8: 3496-3502.

17. Herrero A., Grandez R., Puertolas T., Alonso Orduna V., Martinez Trufero J., Pazo Cid R., Artal A., Lao J., Ruiz de Lobera A., Anton Torres A .; Hospital Miguel Servet, Zaragoza, Spain. High incidence of brain metastases at the time of death in women with metastatic breast cancer treated with trastuzumab. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 22, No 14S (July 15 Supplement), 2004: Додати 765.

18. Lai RK, Dang C., Thaler H., Malkin MG The incidence of brain metastases in HER2 / neu + stage IV breast cancer patients. ASCO, 2001., abstract 2014.

19. Nieder C., Niewald M., Hagen T. Brain metastases of bronchial and breast carcinoma. Differences in metastatic behavior and prognosis. Radiologie, 1995, 35, 11, p. 816-821.

20. V. Quadvlieg, L. Bosquee, M. Gustin, N. Barthelemy; CHU LIEGE, LIEGE, Belgium; CHR Citadelle LIEGE, LIEGE, Belgium. Frontline gemcitabine and cisplatin based chemotherapy in patients with NSCLC inoperable brain metastases. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 22, No 14S (July 15 Supplement), 2004: Додати 7117.

21. Qin D., Ma J., Xiao J., Tang Z. Effect of brain irradiation on blood-CSF barrier permeability of chemotherapeutic agents. Am. J. Clin. Oncol. Cancer Clin. Trials., 1997, 20, 3, p. 263-265.

22. Vecht CJ Clinical management of brain metastasis. J. Neurol, 1998, 245, 3, p. 127-131.

23. Zhang M., Olsson Y. Hematogenous metastases of the human brain - Characteristics of peritumoral brain changes: A review. J. Neuro. Oncol., 1997, 35, 1, p. 81-89.

Copyright © Російське товариство клінічної онкології (RUSSCO)
При повному або частковому використанні матеріалів можливо тільки з дозволу адміністрації порталу.