Поразка головного мозку при в-лімфопроліферативних захворюваннях

1. Cerebral damages in B-lymphoproliferative diseases

У статті наведено огляд наукових публікацій останніх років з питань первинного та вторинного ураження головного мозку при В-лімфопроліферативних захворюваннях. Представлені основні аспекти клініки і діагностики церебральних проявів первинних лімфом головного мозку, хронічного лімфобластного лейкозу і множинної мієломи. Наведено клінічний опис випадку розвитку первинної По-лімфоми головного мозку у 31-річного чоловіка.

Cerebral damages in B-lymphoproliferative diseases

The article provides an overview of recent scientific publications on the primary and secondary brain damage in B -lymphoproliferative disorders. The basic aspects of clinical and diagnostic cerebral manifestations of primary brain lymphoma , chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma are discussed. It was given clinical case reports of primary lymphoma in the brain in a 31-year-old male.

Останнім часом стає все більш актуальною проблема злоякісних лімфопроліферативних захворювань, що пов'язано з прогресуючим збільшенням їх частоти в структурі гемобластозів [1]. Залежно від характеристик клітинного складу всі лімфоїдні новоутворення (новоутворення, утягують паростки лімфопоезу) поділяють на B-клітинні і Т-клітинні пухлини або лімфоми [2]. Зрілі В- і Т-клітинні лімфоми позначаються як «неходжкінські лімфоми» Виділяють більше 20 різновидів Т-клітинних і 30 разновідностейВ-клеточнихнеходжкінскіх лімфом. З По-зрелоклеточних лімфом найбільш поширеними є дифузна В-крупноклеточная лімфома (30% від усіх випадків неходжкінських лімфом), фолікулярна лімфома (20%), екстранодальна MALT-лімфома (8%), хронічний лімфолейкоз / лімфома з малих лімфоцитів (7%) , лімфома з клітин мантійної зони (6%), лімфома Беркітта (2%), волосатоклітинний лейкоз (2%), мієломна хвороба чи плазмоклеточная мієлома (1%) [3].

По-клеточниенеходжкінскіе лімфоми можуть відбуватися: 1) з кісткового мозку; 2) з лімфоїдної тканини лімфатичних вузлів та інших лімфоїдних органів; 3) з лімфоїдної тканини нелімфоідних органів, включаючи центральну нервову систему (ЦНС) [1].

Головний мозок може залучатися в патологічний процес при самих різних варіантах В-клеточнихнеходжкінскіх лімфом. Поразка головного мозку може бути як первинним, в разі вихідного розвитку лімфопроліферативного процесу в ЦНС (первинні лімфоми ЦНС), так і вторинним, за рахунок залучення невральних структур при метастазуванні лімфом [4]. Основними клінічними формами і первинних, і вторинних лімфом ЦНС є: 1) поодинокі або множинні внутрішньомозкові вузли; 2) дифузна менінгеальна або перивентрикулярна інфільтрація (лептоменінгеальних форма); 3) очна форма (орбітальна лімфома, внутріглізная лімфома (ураження скловидного тіла, сітківки); 4) спінальна форма [5].

Первинне ураження головного мозку при неходжкінських лімфомах (первинна лімфома головного мозку) становить 0,85-2% від всіх мозкових пухлин [6] і може виникати у пацієнтів різного віку, але частіше - у віці 60 років і старше [7]. Первинна лімфома ЦНС зазвичай виникає на тлі придбаного або вродженого імунодефіциту і практично завжди має В-клітинне походження (в 95% випадків). У більшості випадків вона є дифузною В-крупноклеточной лімфомою і гістологічно відрізняється високим ступенем злоякісності [1].

Найчастіше первинні лімфоми головного мозку представлені поодинокими або множинними внутрішньомозковими вузлами, які локалізуються в лобної долі (приблизно в 50% випадків), в мозолисте тілі і глибинних структурах мозку (приблизно в 40% випадків). У 35% випадків відзначається мультифокальний зростання об'ємного утворення [5]. Клінічні прояви включають головні болі, сонливість, психічні порушення і осередкову неврологічну симптоматику, особливості якої залежать від локалізації вогнища ураження головного мозку, його розмірів і стадії захворювання. При розташуванні лімфом в поверхневих відділах великих півкуль неврологічна симптоматика включає поєднання осередкового неврологічного дефіциту і різних за характером епілептичних припадків [7]. Для клінічної картини лімфом, які залучають глибинні відділи головного мозку і медіобазальние відділи лобових і скроневих часток, характерні виражені емоційні і когнітивні порушення. Лептоменінгеальних варіант ураження головного мозку спостерігаються рідше (приблизно в 10% випадків первинних лімфом ЦНС). Клінічно він проявляється краніальної невропатией і гідроцефалією. В цілому для всіх первинних лімфом ЦНС характерно швидке наростання симптомів ураження головного мозку і погіршення загального стану хворого.

На практиці основним методом діагностики, що дозволяє запідозрити первинну лімфому головного мозку, служить магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку. Для первинних вузлових форм лімфом центральної нервової системи характерна наявність з- або гіпоінтенсівного вогнища в режимі Т1 при безконтрастна дослідженні, з- або слабогіперінтенсівного вогнища в режимі Т2, накопичення контрасту патологічним фокусом, наявність перифокального набряку. Гетерогенне посилення інтенсивності сигналу після введення контрасту і мас-ефект спостерігаються більш ніж у половини хворих. Методом, що дозволяє уточнити діагноз, є люмбальна пункція з дослідженням ліквору методом седиментації. Високо специфічним, хоча і не завжди доступним практикуючим лікарям методом діагностики первинної лімфоми головного мозку є стереотаксическая біопсія, що дозволяє отримати матеріал для гістологічного дослідження і виявити пухлинні (лімфомних) клітини, а також встановити тип лімфоми (В- або Т-клітинний варіант) [7 ]. Для виключення або підтвердження вторинного характеру лімфоми головного мозку використовується стернальная пункція і трепанобиопсия [1].

Вторинне ураження ЦНС може виникати при самих різних варіантах неходжкінських лімфом. Первинним в цьому випадку є пухлинна трансформація клітин-попередниць лімфопоезу в кістковому мозку або клітин лімфоїдної тканини лімфатичних вузлів та інших лімфоїдних органів. Метастазування лімфом в мозок спостерігається в 1-7% патолого-анатомічних розтинів [8].

При хронічному лімфолейкозі / лімфомі з малих лімфоцитів лімфома відбувається з кісткового мозку. З самого початку хвороби пухлинні клітини з'являються в периферичної крові, звідки потім можуть метастазировать в інші органи і тканини, в тому числі і в нервову систему, що позначається як нейролейкемія. Поразка головного при хронічному лімфолейкозі / лімфомі з малих лімфоцитів представлено інфільтрацією лейкоцитами мозкових оболонок і паренхіми мозку [9]. Клінічна картина може розвиватися гостро і включати очаговую неврологічну симптоматику, менінгеальний синдром і синдром внутрішньочерепної гіпертензії. У хворих виникає розпирає головний біль, нудота і блювота, об'єктивно виявляються менінгеальні знаки і набряк дисків зорових нервів. Рідше виникають ознаки ураження черепних нервів, такі як диплопія, слабкість лицьової мускулатури, зниження слуху та ін. [9]. У ряді випадків розвиваються внутрішньочерепні крововиливи (субдуральні, епідуральні і внутрішньомозкові гематоми) або ішемічні інфаркти головного мозку, походження яких пов'язане з тромбоцитопенією, лейкостаз, гіпергомоцистеїнемією або коагулопатией. У цереброспінальній рідині відзначається підвищення цитоза, і виявляються пухлинні клітини. Діагностичним критерієм ураження ЦНС при лейкозі служить виявлення бластних клітин в цітопрепарате ЦСР при цитозі більше п'яти мононуклеаров в 1 мкл (кл / мкл) [9]. Слід зазначити, однак, що лейкозная інфільтрація оболонок головного мозку при хронічному лімфолейкозі виявляється у 50% хворих, які не мають клінічних проявів нейролейкеміі і патологічних змін ліквору [9].

Дещо осібно за своїми клінічними проявами і особливостям діагностики варто вторинне ураження головного мозку при такій формі По-зрелоклеточних лімфом, як мієломна хвороба (множинна мієлома, плазмоклеточная мієлома). Поразка головного мозку при цьому захворюванні спостерігається досить рідко, менше ніж у 1% хворих [10]. Плазматичні клітини можуть потрапляти в головний мозок, як гематогенним шляхом, так і контактним шляхом з ураженої кістки черепа [10]. Множинна мієлома ЦНС може бути представлена ​​дифузійної лептоменінгеальних формою, або, менш часто, - солитарной церебральної / спінальної плазмоцитома. У клінічній картині спостерігаються головний біль, зміни психічного статусу, паралічі черепних нервів, слабкість в ногах, а також порушення ходи і мови [10]. Строго специфічних для мієломи головного мозку неврологічних симптомів немає. Слід пам'ятати про те, що ураження головного мозку при множинної мієломі може бути обумовлено не тільки розростанням плазматичних клітин, а й ендогенної інтоксикацією, що виникає при характерною для цього захворювання ниркової недостатності. Так, при множинної мієломі описана гіпераммонійная енцефалопатія [11], а також гостра енцефалопатія, пов'язана з гіперкальціємією та / або підвищенням в'язкості крові [12].

Діагноз мієломи головного мозку встановлюється лише в тому випадку, коли є характерні для неї клінічні прояви, а в цереброспинальной рідини виявляються моноклональні плазматичніклітини [10]. Важливо саме цитологічне доказ наявності плазматичних клітин в лікворі. Для діагнозу мієломи головного мозку є недостатнім виявлення тільки патологічного моноклонального імуноглобуліну М в лікворі, оскільки внаслідок зміни проникності гематоенцефалічного бар'єру він може потрапити в ЦНС з кров'яного русла [10]. Крім того, наявність окремих осередків ураження головного мозку може вважатися мієломою головного мозку і в тому випадку, якщо аналіз біопсії виявляє плазматичніклітини, навіть при відсутності їх в ЦСР. Комп'ютерна томографія (КТ) та магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку представляють додаткову діагностичну інформацію. МРТ є більш чутливим методом виявлення дифузійної або локальної лептоменінгеальних інфільтрації у вигляді посилення сигналу на Т1-зважених зображеннях. Рентгенологічні ознаки внутрішньочерепної плазмоцитоми не є основними [10]. Поряд з цим, в процесі діагностики завжди враховується і наявність інших проявів множинної мієломи, таких як Остеодеструктівний синдром, ураження нирок, гіперкальціємія, анемія, бактеріальні інфекції, синдром підвищеної в'язкості крові, підвищенням ШОЕ і / або в'язкості плазми [3]. Критеріями діагностики мієломної хвороби служать виявлення більше 10% атипових плазматичних клітин в пунктаті кісткового мозку, виявлення моноклонального протеїну в сироватці крові і сечі і вогнищ остеолізу [13].

Первинне і вторинне ураження головного мозку при В-лімфопроліферативних захворюваннях вимагає особливих терапевтичних підходів. У лікуванні первинних лімфом головного мозку використовується комбінація поліхіміотерапії і променевої терапії [14]. Оперативне лікування не рекомендується, так як спроба тотального видалення лімфоми часто супроводжується пошкодженням глибинних структур мозку через труднощі визначення меж пухлини під час операції, що призводить до глибокого неврологічного дефіциту [14]. Лікування вторинного ураження головного мозку при В-клеточнихнеходжкінскіх лімфомах включає протипухлинну терапію основного захворювання, а також симптоматичну терапію з корекцією проявів ниркової недостатності, гіперкальціємії, анемії, симптомів поліневропатії і больового синдрому [3].

Наводимо опис спостерігався нами хворого з первинної лімфомою головного мозку.

Пацієнт Н., 31 рік, поступив в неврологічне відділення Нижегородської обласної клінічної лікарні ім. Семашко зі скаргами на сильні головні болі, запаморочення, нудоту, болі в шийному відділі хребта. З анамнезу відомо, що періодичні дифузні головні болі турбували пацієнта протягом трьох останніх років, що передували цій госпіталізації. За кілька місяців до звернення з'явилися інтенсивні періодичні болі в потиличній області, що супроводжувалися запамороченням і болями в шийному відділі хребта. Пацієнт лікувався самостійно: брав аналгетики, нестероїдні протизапальні засоби, тимчасово приносили полегшення. Погіршення стану проявилося в наростанні інтенсивності болю, які набули сталого характеру, появі нудоти, зникнення ефекту від знеболюючих препаратів. Для уточнення діагнозу пацієнт був направлений в неврологічну клініку.

При надходженні в стаціонар (через 2 тижні після виникнення постійних головних болів) при огляді об'єктивно виявлялося легке обмеження обсягу рухів і помірна болючість паравертебральних точок в шийному відділі хребта. У неврологічному статусі відзначалася двостороння пірамідна недостатність з пожвавленням сухожильних рефлексів в ногах, легка нестійкість в позі Ромберга. З боку черепних нервів і чутливої ​​сфери патології виявлено не було. Загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, біохімічний аналіз крові були в межах норми. Серологічні реакції на гепатит В і С, сифіліс, ВІЛ були негативними. При ЕКГ відзначалися ознаки гіпертрофії лівого шлуночка, помірні зміни міокарда ніжнебокових відділів. За даними МРТ головного мозку через день після надходження в стаціонар (через два тижні після виразного погіршення самопочуття) в області коліна і корпусу мозолистого тіла визначалося об'ємне утворення з гетерогенною структурою, масивно поширювалося по внутрішнім і нижньо-передній стінках бічних шлуночків, гіперінтенсивного на Т2- зважених зображеннях і в режимі Flair, ізоінтенсівна на Т1-зважених зображеннях, максимальними розмірами 45х35х39 мм. Освіта, досягаючи рівня міжшлуночкової отворів, викликало їх різке звуження і, як наслідок, розширення бічних шлуночків. На тлі перифокального набряку справжні контури освіти були погано помітні. Малося зміщення глибоких відділів переднього фалькса вправо до3 мм (рис. 1).

Малюнок 1. Лімфома області мозолистого тіла у хворого Н.

А1 в режимі Т1, аксіальна проекція; А2 - Т1, сагиттальная проекція;

Б1- Т2-ВІ, аксіальна проекція, Б2 - Т2-ВІ, сагиттальная проекція;

А3 і Б3 - Т1 з контрастним підсиленням.

З метою з'ясування природи об'ємного утворення (виключення метастатичного характеру процесу) було продовжено соматичне обстеження пацієнта. На флюорограмме в чотирьох проекціях вогнищевих змін легеневих полів не виявлено. За результатами УЗД органів черевної порожнини виявляли дифузні зміни підшлункової залози. При проведенні офтальмоскопії на очному дні відзначався набряк дисків зорових нервів I-II стадії по Трону (процес більш виражений справа).

З Огляду на молодий вік пацієнта, наявність об'ємного Утворення мозолистого тела з масивною дифузно зростанням за данімі МРТ Було вісловлено припущені про наявність у хворого первинної лімфомі головного мозком. Системний характер лімфопроліфератівного процесса БУВ віключеній з урахуванням відсутності відповідніх клінічніх проявів, змін періферічної крови и кістково-мозкового Паростки за результатами АНАЛІЗУ пунктата кісткового мозком. Стереотаксическая біопсія об'ємного Утворення, что вимагається для уточнення характеру и гістологічної Структури пухлини, булу нездійсненна через технічні причини. Відсутність повної впевненості в лимфоидном походження пухлини и наявність оклюзійної гідроцефалії, что є протипокази до променевої терапії, послужило підставою для відмові від Негайно призначення спеціфічної для лімфом ЦНС зелених сандалів хіміотерапії та радіотерапії. Від направлення хворого для Додатковий обстеження в центральному лікувальному закладі довелося відмовітіся у зв'язку з наступаючим во время перебування в стаціонарі різкім погіршенням стану хворого: у него підвіщілася інтенсівність головного болю, почастішалі напади Нудота, з'явилася блювота и Постійна гікавка, розвінувся генералізований епілептічній припадок. Хворий БУВ переведень у відділення реанімації та інтенсівної терапії. На момент надходження в реанімаційне відділення хворий перебував у свідомості. АТ становило 145/90 мм рт.ст., ЧСС 72 в хв., ЧД 18 в хв. У неврологічному статусі виявлялися тетрапірамідная недостатність з пожвавленням сухожильних рефлексів з рук і ніг, інтенція при виконанні координаторні проб. За даними офтальмоскопії зберігалися ознаки набряку дисків зорових нервів I-II стадії по Трону. Лікування осмотическими діуретиками і малими дозами глюкокортикостероїдів ефекту не дало. Через кілька годин настала раптова втрата свідомості з зупинкою дихання. Хворий був заінтубірован і переведений на штучну вентиляцію легенів (ШВЛ). При огляді: стан хворого крайней ступеня тяжкості: кома 3 стадії, перебував на ШВЛ. АТ 80-90 / 30-40 ммрт.ст., ЧСС - 74 уд. / Хв. на инотропной підтримки, фіксований двосторонній мідріаз, м'язова гіпотонія, гіпорефлексія. Консиліум лікарів у складі невролога, гематолога, нейрохірурга діагностував неоперабельну пухлина мозку з дифузним ростом, можливо, лімфому. У зв'язку з наявністю загрози для життя пацієнта було вирішено до лікування додати глюкокортикостероїдної терапії у високих дозах (дексон 48 мг / сут.). Протягом наступних двох тижнів, незважаючи на проведену інтенсивну терапію (ШВЛ, інотропна підтримка, інфузійна терапія розчинами колоїдів, кристалоїдів, антибактеріальна профілактична терапія, ентеральне харчування), стан хворого залишався вкрай важким. За даними ЕЕГ на третьому тижні перебування хворого в ВРІТ було виявлено відсутність біоелектричної активності головного мозку. Через 6 тижнів після первинного огляду на тлі тривала інотропної підтримки сталася зупинка серцевої діяльності, і була зафіксована смерть хворого. При патоморфологічної дослідженні було встановлено, що пухлина головного мозку мала будова неходжкинской дифузійної В-крупноклеточной лімфоми.

Таким чином, у даного пацієнта в клінічній картині спостерігалося поєднання мікроочаговие симптоматики і виражених загальномозкових симптомів, в той час як за даними МРТ головного мозку виявлялися ознаки об'ємного утворення головного мозку з масивним дифузним ростом і залученням декількох часток головного мозку. На одному з етапів діагностичного процесу було висловлено припущення про наявність у пацієнта гліобластоми. Так само як і лімфоми, гліобластоми можуть вражати мозолисте тіло. На відміну від лімфом для гліобластом при нейровізуалізації характерно підвищення інтенсивності сигналу в зоні солідної частини пухлини і знижений сигнал в області вогнищ некрозу, наявність вираженого перифокального набряку. В даному випадку саме відсутність вогнищ некрозу за даними МРТ дозволило відмовитися від даного діагнозу.

Дані клінічної картини (підгострий розвиток симптомів внутрішньочерепної гіпертензії) і інструментального обстеження (виявлення за даними МРТ об'ємного утворення типової локалізації, в області мозолистого тіла, без чітких контурів, з характерною зміною інтенсивності сигналу) найбільшою мірою свідчили на користь наявності у хворого лімфоми. Неходжкінські лімфоми, яка відбувається з кісткового мозку, з вторинним ураженням головного мозку була виключена за результатами аналізу пунктата кісткового мозку.

З огляду на молодий вік пацієнта, масивний дифузний характер росту об'ємного утворення, обговорювалася можлива наявність у пацієнта ВІЛ-асоційованої пухлини головного мозку, а саме - найбільш часто діагностується у таких хворих первинної лімфоми головного мозку (таку лімфому, незважаючи на її виникнення на тлі імунодефіциту, прийнято називати в цих випадках первинної для того, щоб підкреслити интактность власне лімфатичної системи). У пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини тип-1 (HIV-1), лімфоми мозку виникають на пізніх стадіях захворювання, і до цього моменту серологічні реакції стають позитивними. Крім того, за даними нейровізуалізації, найбільш характерні множинні осередки пошкодження, переважно коркового розташування з низькою інтенсивністю сигналу, оточені кільцями підвищеної щільності, а також виражений перифокальний набряк, в той час як осередки дифузного підвищення щільності спостерігаються рідко. Відсутність подібних нейровізуалізаційних ознак і наявність негативної серологічної реакції на ВІЛ дозволили виключити даний діагноз.

Однак подальший діагностичний пошук виявився утрудненим. Люмбальна пункція з дослідженням ліквору на седиментацію даному пацієнтові не могла бути проведена через наявність протипоказань до проведення даного дослідження. Стереотаксическая біопсія пухлини була нездійсненна через технічні причини, і діагноз первинної лімфоми головного мозку був остаточно верифікований лише результатами патоморфологічного дослідження матеріалів, отриманих при аутопсії. Слід зазначити, що виникли в даному випадку труднощі діагностики були обумовлені як об'єктивної складністю розпізнання даної патології, так і організаційними проблемами, зокрема - недоліком технічного оснащення. Підвищення рівня технічної оснащеності неврологічних стаціонарів в найближчому майбутньому дозволить подолати труднощі подібного роду.

Таким чином, В-лімфопроліферативні захворювання є однією з причин поразки головного мозку з гострим або підгострим розвитком вогнищевої і загальномозковою симптоматики. Знання особливостей неврологічних проявів первинних і вторинних По-неходжкінських лімфом головного мозку сприяє ранньому проведення необхідних діагностичних процедур і своєчасному призначенню адекватної терапії.

А.П. Стамо, В.Н. Григор'єва, А.А. Кисельова, Ю.Д. Авдонина

Нижегородська державна медична академія

Стамо Анна Петрівна - аспірант кафедри неврології, нейрохірургії та медичної генетики

література:

1. Піддубна, І.В. Неходжкінських лімфом. Клінічна онкогематологія: керівництво для лікарів / За ред. М.А. Волкової. - М .: Медицина, 2007. - С. 724-771.

2. Тупіцін, М.М. Структура і функції імунної системи людини / Клінічна онкогематологія. Керівництво для лікарів. Вид. 2-е, перераб. и доп. / Под ред. М.А. Волкової. - М .: Мед., 2007. - С. 46-65.

3. Волкова, С.А. Основи клінічної гематології / С.А. Волкова, Н.Н .Боровков. -Нижній Новгород: НіжГМА, 2012. - С. 277-322.

4. Алясова, А.В. Стан нервової системи у хворих на злоякісні неходжкінські лімфоми / А.В. Алясова // Нижегородський медичний журнал. - 1995. - № 2-3. - С. 70-72.

5. Lister, A. Central Nervous System Lymphoma / A. Lister, LE Abrey, JT Sandlund // Hematology. - 2002. - Vol. 1. - P. 283-298.

6. Lai, R. Primary CNS lymphoma: A whole-brain disease? / R. Lai, MK Rosenblum, LM DeAngelis // Neurology. - 2002. - Vol. 59, № 10. - P. 1557-1562.

7. Batchelor, T. Primary CNS Lymphoma / T. Batchelor, JS Loeffler // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, № 8. - P. 1281-1288.

8. Pittman, KB Primary central nervous system lymphoma. A report of 9 cases and review of the literature / KB Pittman, CL Olweny, JB North, PC Blumbergs // Oncology. - 1991. - Vol. 48, № 3. - P. 184-187.

9. Пономарьов, В.В. Неврологічні порушення при онкогематологічних захворюваннях / В.В. Пономарьов, А.В. Жарикова // Медичні новини. - 2011. - № 1. - С. 6-9.

10. Vermeiren, P. Myeloma of the central nervous system: report of a single center case series / P. Vermeiren, A. Vantilborgh, F. Offner // Acta Clin Belg. - 2011. - Vol. 66, № 3. - P. 205-208.

11. Lora-Tamayo, J. Multiple myeloma and hyperammonemic encephalopathy: review of 27 cases / J. Lora-Tamayo, X. Palom, J. Sarrá, O. Gasch, V. Isern, A. Fernández de Sevilla, R. Pujol // Clin. Lymphoma Myeloma. - 2008. - Vol. 8, № 6. - P. 363-369.

12. Camacho, J. The spectrum of neurological manifestations in myeloma / J. Camacho, F. Arnalich, B. Anciones, JM Peña, A. Gil, FJ Barbado, JG Puig, JJ Vazquez // J. Med. - 1985. - Vol.16, № 5-6. - P. 597-611.

13. Palumbo, A. Multiple myeloma / A. Palumbo, K. Anderson // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364, № 11. - P. 1046-1060.

14. Geenberg MS Handbook of neurosurgery / MS Geenberg. - NY, 2001. - P. 441-444.