67 гостей
7.1.3.1. Стероїдні гормони, їх хімічна номенклатура, біосинтез і метаболізм [1990 Васильченко Г.С., Агаркова Т.Є., Агарков С.Т.
7.1.3.1. Стероїдні гормони, їх хімічна номенклатура, біосинтез і метаболізм
Найбільш важливі для практики сексопатолога гормони, які здійснюють безпосереднє регулювання статевих функцій, за хімічною природою належать до груп: 1) білково-пептидних гормонів (рилізинг-гормони гіпоталамуса, що стимулюють виділення тропних гормонів передньої долі гіпофіза, а також велика частина цих гормонів - АКТГ, фолликулостимулирующий , лютеїнізуючого, гормон росту та ін.); 2) стероїдних гормонів [виробляються в надниркових залозах, яєчках, яєчниках і плаценті; це чоловічі статеві гормони (андрогени), жіночі статеві гормони (естроген і прогестини) і гормони, що виділяються корою наднирників (кортикостероїди)].
Всі стероїдні гормони беруть початок від вуглеводню стеран, структурною основою якого є ціклопентанпергідрофенантреновое ядро (рис. 15), утворене чотирма з'єднаними між собою вуглецевими кільцями (А, В, С, D): три кільця складаються з 6, а четверте - з 5 вуглецевих атомів.
Молекула циклопентанпергідрофенантрену містить 17 атомів вуглецю; до стерану часто приєднується різної довжини бічний ланцюг, атоми вуглецю якої позначаються цифрами, починаючи з 18. Стероїдні гормони поділяються на три групи:
1. Естран, утворений шляхом приєднання до стерану метильної групи СН3, є материнським з'єднанням для всіх естрогенних гормонів, до складу яких входять 18 атомів вуглецю, - група С18 (рис. 16).
2. андростан, утворений шляхом приєднання до стерану двох метильних груп, є материнським з'єднанням для андрогенів (C19, рис. 16).
3. Група з 21 атомом вуглецю (C21), до якої відносяться гестагени (прогестеронові з'єднання), а також кортикоїди. Вони містять дві метильние групи (CH3), а до 17-му атому вуглецю приєднана етільний група CH2 - CH3 (див. Рис. 16).
Зазвичай символ CH3, зокрема у 10-го і 13-го атомів вуглецю, для спрощення не пишуть, а позначають лише зв'язок у вигляді рисочки, спрямованої вгору.
Якщо в молекулі немає подвійних зв'язків, то назва з'єднання має закінчення "ан" (наприклад, естран, андростан і т. Д.). Якщо в молекулі є подвійний зв'язок, то назва набуває закінчення "ен" (при двох подвійних зв'язках - "диен", при трьох - "тріен"). Подвійні зв'язку також можуть позначатися Δ (при цьому близько літери пишуть цифри порядковий номер атома вуглецю, від якого починається подвійний зв'язок).
Якщо водень, пов'язаний з одним з атомів вуглецю, заміщений киснем з утворенням гідроксильної (або алкогольної) групи, то назва гормону закінчується на "ол" (позначає наявність групи ОН). При двох групах ОН закінчення змінюється на "диол", при трьох - на "тріол". Якщо стероїдні сполуки містять кетонові групу С = О, то назва закінчується на "він" (при двох кетонових групах - "дион", при трьох - "Тріон").
Крім названих позначень користуються і іншими: "дезокси" - коли первинна молекула втратила атом кисню, "дегідро" - коли молекула втратила два атома водню.
Нарешті, в номенклатурі стероїдних гормонів зустрічаються приставки "гідрокси" або "окси", які позначають, що атом водню в молекулі заміщений групою ОН. Приставка "кето" також позначає, що замість водню до одного з вуглеців приєднаний кисень (С = О), інакше ту ж групу можна позначати закінченням "він".
Біосинтез стероїдів в організмі здійснюється головним чином семенникамі, корою наднирників і яєчниками за участю печінки. Освіта естрогенів в організмі відбувається в основному з андрогенів (рис. 17). При цьому викликає ароматизацію ферментна система, здатна перетворювати андростендиол і тестостерон відповідно в естрон і естрадіол, поширена в багатьох тканинах і органах (наприклад, в жировій тканині, лимбических структурах, гіпоталамусі, плаценті, волоссі). Настільки широка представленість ферментної системи, що забезпечує освіту "жіночих" статевих гормонів шляхом перетворення андрогенів в естрогени (поряд з виробленням останніх в яєчниках), створює для організму ряд переваг: при цьому механізмі гормон надходить в клітку-мішень в активному стані (будучи захищений від інактивує дії білків плазми), і біологічні відповіді в клітинах-мішенях отримують можливість бути опосередкованими внутрішньоклітинними естрогенами, підтвердженням чому служать феномен імпринтингу ферментів і ріс т волосся на певних ділянках тіла.
Відзначено спільність ранніх етапів синтезу андрогенів в сім'яниках, яєчниках і корі надниркових залоз. Однак, незважаючи на те що в цілому біосинтез стероїдів однаковий у всіх тканинах і органах, співвідношення активності різних ферментів обумовлює різні відносні кількості і вид секретується гормонів. У інтерстиціальних клітинах сім'яників, наприклад, низька активність ферментних систем, що забезпечують ароматизацію, і тому дана тканина в основному продукує андростендион і тестостерон. При патології, коли процеси ароматизації посилюються, наприклад в разі пухлин чоловічих статевих залоз, відповідно підвищуються синтез і екскреція естрогенів [Старкова Н. Т., 1973].
У крові V. spermatica у дорослих чоловіків [Hudson В. et al., 1967] були визначені тестостерон, андростендіон і дегідроепі-андростерон в концентрації відповідно 47,9; 2,9 і 4,5 мкг / 100 мл плазми. В середньому яєчка секретують тестостерон близько 6,9 мг / сут, а кора надниркових виділяє в великих кількостях Дигідроепіандростерону і андростендіон. У тканинах органів-мішеней концентрація цих гормонів вище, ніж в плазмі крові (так, тестостерон в великих кількостях накопичується в передміхуровій залозі і насінних бульбашках). Накопичення стероїдних гормонів 'в клітинах-мішенях не означає, що існує якийсь особливий механізм перенесення їх до цих клітин: досить, щоб молекули затримувалися в них. В інших клітинах тіла гормон проходить через плазматичну мембрану в обох напрямках, і його концентрація в клітині тому виявляється не вище, ніж в крові. У тканинах органів-мішеней молекули гормону продовжують дифундувати в клітини, але лише деякі з них виходять назад, так що внутрішньоклітинна концентрація їх зростає.
Секреція тестостерону у чоловіків різко зростає в період статевого дозрівання (пубертатний період розвитку) і підтримується на середньому рівні аж до глибокої старості. Поряд з цим, однак, навіть у здорових людей спостерігаються циклічні коливання в інтенсивності секреції тестостерону з періодом від 8 до 30 днів і амплітудою від 14 до 42% [Doering Ch., 1975]. Основним шляхом транспорту статевих гормонів є кров, хоча лимфе теж належить істотна роль у цьому процесі, особливо в поширенні гормонів всередині самих статевих залоз.
З "чоловічих" статевих гормонів (андрогенів) найбільш активний тестостерон. Інші натуральні андрогени (андростендіон, андростерон) в 6-10 разів менш активні, ніж тестостерон, а дегідроепіандростерон і епітестостерон - в 25-50 разів.
Мехаізм дії стероїдних гормонів пов'язаний з регуляцією процесів біосинтезу білків-ферментів на рівні генів. Так, наприклад, тестостерон, що надходить з крові в клітини, зв'язується специфічними білками-рецепторами, піддається ферментної трансформації з утворенням активної форми - дігідротесто-стерону, стимулюючого процес реплікації ДНК, передачі генетичної інформації з ДНК на РНК і біосинтез білків на рибосомах. Це викликає посилення метаболізму в клітинах органів-мішеней і в кінцевому рахунку виявляється анаболічним ефектом.
Період циркуляції статевих гормонів в крові невеликий, зникнення їх з крові проходить два етапи. Напівперіод циркуляції в крові на першому етапі становить 5-20 хв, а потім збільшується до 2,5-3 ч. Виходу гормонів з крові в значній мірі сприяє їх поглинання тканинами, де відбувається їх інтенсивний метаболізм. Так, значна кількість стероїдних гормонів дифундує з крові в жирову тканину: вона служить свого роду депо для статевих гормонів, особливо для прогестерону.
Тестостерон піддається в організмі інактивації шляхом окислення групи ОН, пов'язаної з 17-м атомом вуглецю, або шляхом редукції кетонової групи, пов'язаної з вуглецем-3, до гідроксильної групи. При цьому зникає також подвійний зв'язок в кільці А (див. Рис. 15). Тестостерон, що утворився в сім'яниках, перетворюється в малоактивні або зовсім неактивні стероїдні сполуки групи 17-кетостероїдів (17-КС), які виводяться з організму з сечею. Головними метаболітами тестикулярного тестостерону є етіохоланолон, андростерон і епіандростерон. Тестостерон, що утворився в корі надниркових залоз, перетворюється в дегідроепіандростерон (рис. 18). Метаболіти тестикулярного походження (фракція α) складають близько 1/3, надпочечникового (фракція β) - близько 2/3 загальної кількості 17-КС, містяться в сечі. Метаболізм тестостерону багато в чому залежить від функції печінки. При цирозі печінки андрогенні препарати, похідні тестостерону, що приймаються всередину, повністю не інактивуються, а перетворюються в естрогени. Ендогенний тестостерон в подібних випадках також набагато легше перетворюється в естрогени, що обумовлює розвиток гінекомастії у хворих з недостатністю печінки або у осіб, виснажених тривалим захворюванням.
