ВИПАДОК ДІАГНОСТИКИ І РЕЗУЛЬТАТИ 16-ТИ МІСЯЧНОЇ ТЕРАПІЇ НОВИМ ПРЕПАРАТОМ ВЕЛОГЛЮЦЕРАЗОЙ АЛЬФА ПАЦІЄНТКИ З ХВОРОБОЮ ГОШЕ У Красноярську

1. бібліографічна ПОСИЛАННЯ

1 Кузнєцова О.Ю. 1 Міхальов М.А. 2 Соколова-Попова Т.А. 1 Кузнєцова Є.П. 1

1 ФГБОУ ВО «Красноярський державний медичний університет імені професора В.Ф. Войно-Ясенецького »Міністерства охорони здоров'я РФ

2 КГБУЗ «Красноярська міжрайонна клінічна лікарня № 7»

У статті наводиться випадок діагностики, а також результат лікування протягом 16 місяців новим ферментним препаратом велоглюцеразой (ВПРІВ) спадкового захворювання (хвороби Гоше) в Красноярську. Представлені епідеміологія, класифікація, клінічна картина, діагностика і лікування даного захворювання. Дана характеристика нового ферментного препарату Велоглюцерази альфа. Наведено приклад діагностики та ведення пацієнтки з хворобою Гоше 1-го типу протягом 16 місяців. У хворої в дебюті захворювання переважали вісцеральні ураження (гепатоспленомегалія), цитопения в аналізах крові, відсутність важких поразок кісток. При ферментозаместітельной терапії новим препаратом Велоглюцеразой альфа спостерігається задовільна позитивна динаміка у вигляді зменшення селезінки в 2 рази, поліпшення лабораторних показників (зменшення тромбоцитопенії і лейкопенії). В даний час хвора продовжує лікування Велоглюцеразой в тій же дозі.

гепатоспленомегалия

результат лікування велоглюцеразой

β-глюкоцереброзідази

хвороба Гоше

1. Гундобіна О.С., Мовсесян Г.Б., Комарова О.В. і ін. Ефективність та безпечність застосування Велоглюцерази альфа у пацієнтів з хворобою Гоше 1-го типу (за даними міжнародних досліджень) / О.С. Гундобіна, Г.Б. Мовсесян, Е.В. Комарова // Педіатрична фармакологія. - 2014. - Т. 11. - № 6. - С. 44-47.

2. Лукіна Е.А. Хвороба Гоше (Серія «Практичні керівництва») / Е.А. Лукіна / Москва: Література, 2012. - 54 с.

3. Рідкісні гематологічні захворювання і синдроми / ред. М.А. Волкової. Москва: Практична медицина. 2011. - 384 с.

4. Berger-Sieczkowski E, Lutz MI, Auff E, Kovacs GG. Gaucher cells are not associated with α-synuclein neuropathology in infants // E.Berger-Sieczkowski, NI.Lutz, E.Auff, GG.Kovacs / Clin Neuropathol. -2016. -May-Jun. -35 (3): 122. - pp.8.

5. Cormand B. et al. Genetic fine localization of the p-glucocerebrosidase (GBA) and prosaposin (PSAP) genes: implications for Gaucher disease Hum. Genet. - 1997. - 100. - pp.75-79.

6. Markuszewska-Kuczynska A., Klimkowska M. Atypical cytomorphology of Gaucher cells is frequently seen in bone marrow smears from untreated patients with Gaucher disease type 1 // A.Markuszewska-Kuczynska, M.Klimkowska. / Folia Histochem Cytobiol. - 2015. - 53 (1): 62. - pp.9.

7. Nagral A. Gaucher disease / A. Nagral // J. Clin Exp Hepatol. -2014. - Mar. -4 (1). -p.37-50.

8. Niederau Claus. Gaucher Disease / Claus Niederau // 2nd edition - Bremen: UNI-MED. - 2009. - (UNI-MED SCIENCE). - 85p.

9. Regenboog M .., Bohte AE Et al. Imaging characteristics of focal splenic and hepatic lesions in type 1 Gaucher disease // M. Regenboog, AE.Bohte. / Blood Cells Mol Dis. -2016. -Sep. - 60. - pp.49-57.

10. 10. Westbroek W., Nguyen M., et al. A new glucocerebrosidase-deficient neuronal cell model provides a tool to probe pathophysiology and therapeutics for Gaucher disease // W. Westbroek, M. Nguyen // Dis Model Mech. - 2016. - Jul. 1. - 9 (7): 769. - pp 78.

11. Zhang Clarence K., Stein Philip B., Liu Jun, et al. Genome-wide association study of N370S homozygous Gaucher disease reveals the candidacy of CLN8 gene as a genetic modifier contributing to extreme phenotypic variation / Clarence K Zhang, Philip B Stein, Jun Liu // Am. J. Hematol. - 2012. -Apr. - 3; 87 (4): 377. - pp. 83.

Хвороба Гоше (Глюкозілцерамідний ліпідоз) (БГ) - спадкове захворювання, є найпоширенішою з лізосомних хвороб накопичення. Код за МКХ 10: E75.2 - Інші сфінголіпідози. Захворювання названо по імені французького медика Філіпа Гоше, хто першим описав його в 1882 році. В результаті хвороби клітини Гоше розростаються до гіпертрофованих розмірів, що призводить до деформації органів і порушення їх функціонування. Типова клітина Гоше має діаметр приблизно 70-100 мкм, овальну або полігональну форму і бліду цитоплазму. Клітка має два або більше гіперхромних ядра, зміщених до периферії, між якими паралельно один одному проходять фібрили [6]. Клітка Гоше відмінні від пінистих клітин при ксантоматоз або хвороби Німана - Піка.

Електронно-мікроскопічне дослідження

Накопичення бета-глюкоцереброзідов випадає в осад у лізосомах і утворює довгі (20-40 мм) трубочки (борозенки), їх видно при світловій мікроскопії. Подібні клітини можуть виявлятися при хронічному мієлолейкозі і мієломної хвороби, де завжди прискорений метаболізм бета-глюкоцереброзідов.

Хвороба Гоше успадковується по аутосомно-рецесивним типом [5]. Описано понад 200 різних мутацій гена b-глюкозидази (GBA1), що призводять до дефекту ферменту, що веде до накопичення глюкоцереброзідов в клітинах ретикулоендотеліальної системи (макрофагах), особливо в печінці, селезінці і кістковому мозку [10]. Фенотипічні прояви БГ дуже варіабельні. Це може залежати від певної мутації в гені GBA1 і формувати складний фенотип БГ. Ми припускаємо, що ген-модифікатор лежить в основі фенотипічного різноманітності ГД. Проведено дослідження в Ашкеназі пацієнтів з типом-1 БГ гомозиготних по мутації алеля N370S. Пацієнти були віднесені до легкої, середньої або важкої категорії хвороби, використовувалися складові скринінгових систем по тяжкості захворювання. Виявлено найбільш часті мутації: аберації в алелів L444P характерна для типу 3 хвороби Гоше; N370S - для типу 1 хвороби Гоше [7,8,11]. Частота хвороби Гоше в загальній популяції 1: 40000. Серед євреїв-ашкеназі (вихідців зі Східної Європи) частота народження більш висока: 1 на 450 чоловік [2]. Останнім часом виявлено загальні генетичні фактори і молекулярна зв'язок в загальній мутації гена GBA1 і виникненні БГ і хвороби Паркінсона [4]. Ці відомості є вкрай необхідний інструмент для вивчення нових методів терапії БГ [10].

Залежно від часу виникнення, тяжкості і прогнозу виділяють три типи БГ.

Тип 1 (доброякісний тип) (OMIM 230800, Iq21, ген GBA, р): в 30 разів частіше зустрічається у євреїв (західноєвропейської групи Ашкеназі); неврологічні порушення при цьому відсутні, не дивується головний і спинний мозок. Відзначаються зміни внутрішніх органів, легко виявляється пригнічення кровотворної системи (зниження рівня гемоглобіну і тромбоцитів), спленомегалія, остеопороз, асептичний некроз голівки стегна, патологічні переломи, гіперпігментація, окорухові розлади, міоклонус стопи, епілептиформні припадки. Зустрічається у всіх вікових групах, але симптоми захворювання з'являються частіше у віці 30-40 років, можливо «безсимптомний» перебіг захворювання з мінімальними проявами. Прогноз при своєчасному початку лікування сприятливий.

Тип 2 (OMIM 230900, р) (церебральна природжена форма) являє собою злоякісну форму процесу з грубими неврологічними порушеннями, які проявляються з дитинства і ведуть до смерті до 2 років життя дитини. На самому початку життя можна відзначити зниження тонусу м'язів дитини, прогресуюча розумова відсталість, косоокість, гідроцефалія. Надалі настає напруженість тонусу м'язів шиї і кінцівок, судомні спазми, закидання голови, іноді розвивається косоокість, порушуються процеси ковтання і дихання. Смерть настає в результаті аспірації їжі в трахею, розвиваються ядуха, пневмонії; можлива спонтанна зупинка дихання.

Тип 3 (OMIM 231000, р) (церебральна БГ, дорослих) відрізняється поєднанням вісцеральних і неврологічних порушень; за течією він більш доброякісний, ніж тип 2. Перші симптоми з'являються у віці 6-15 років. Також характерні неврологічні симптоми: судоми, порушення ковтання, атаксія, мимовільні скорочення і спазми м'язів обличчя, утруднення дихання на вдиху. У хворих дітей спостерігається зниження розумового розвитку, затримка психічного розвитку, іноді зустрічаються психози, деменція. Характерно неухильне прогресування захворювання, уповільнення росту, недостатній статевому розвитку. Тривалість життя хворих дітей - до 17 років (рідко доживають до 30-40 років). Смерть настає в результаті ускладнень в уражених органах.

Розрізняють також так зване захворювання - Гошеподобная хвороба (OMIM 231005, р). Для даного захворювання характерні фенотипічні прояви: над'ядерний параліч окорухового нерва, помутніння рогівки, стеноз аортального та мітрального клапаном серця, деформація пальців ніг.

Лабораторно: недостатність глікозілцерамід р-глікозідази, морфологічно: потовщення м'якої оболонки мозку з периваскулярні фіброзом, помірна інфільтрація селезінки і печінки клітинами Гоше.

При БГ томографія і УЗД є частиною рутинного обстеження пацієнтів. Дуже часто виявляються вогнищеві вузлові гиперпластические поразки в цих органах. При дослідженнях вогнища мають різні характеристики: гіпо- і гіпертінтенсіви при МРТ, гіпо- і гіперехогенних освіти по УЗД, і гіпо- та гіпердансние зображення по КТ. На основі характеристик дані зображення класифікувалися фахівцем як кісти, або гемангіоми печінки і селезінки. Насправді ураження являють собою так звані «gaucheroma», але справа в тому, що також виглядають злоякісні гепатоцелюлярні карциноми, частота яких збільшується при БГ [9].

Найбільш часто зустрічається 1 тип хвороби Гоше - хронічно не-нейронопатіческій. Труднощі діагностики полягає в тому, що хвороба Гоше протікає під масками безлічі інших захворювань: хронічні захворювання печінки (вірусний гепатит, цироз печінки), остеомієліту, кісткового туберкульозу, ревматичних захворювань, різних анемій, онкологічних захворювань крові (Гемабластози) [3].

Профілактика захворювання полягає в пренатальної діагностики БГ. У сім'ї, де вже є одна хвора дитина, необхідно проведення діагностичного тесту на наявність дефіциту глюцереброзідази в клітинах амніотичної рідини при кожній новій вагітності. При позитивному тесті на дефіцит рекомендується переривання вагітності за медичними показаннями.

У 1994 році синтезований препарат іміглюцераза «Церезим» - продукт рекомбінантної ДНК-технології (з клітин яєчників китайських хом'ячків), аналог людської β-глюкоцереброзідази. Цей препарат протягом 20 років з успіхом застосовувався більш ніж у 5000 хворих з хворобою Гоше. Перший відповідь на лікування іміглюцеразой у вигляді зменшення гепатоспленомегалии, тромбоцитопенії, анемії, кісткових порушень спостерігався вже через 6 місяців, а нормалізація параметрів крові, печінки, селезінки, попередження незворотних кісткових порушень були досягнуті протягом перших 2-4 років з моменту початку терапії [1 ]. У 1996 році розпочато розробку нового препарату для ферментозаместітельной терапії - велоглюцераза альфа. З 2010 року препарат з торговою назвою ВПРІВ схвалений до застосування у пацієнтів з хворобою Гоше 1-го типу. У січні 2013 року ВПРІВ зареєстрований в Росії і включений в Федеральні клінічні рекомендації надання медичної допомоги хворим з хворобою Гоше. Велоглюцераза альфа проводиться з користуванням людської лінії клітин. На відміну від іміглюцерази амінокислотна послідовність у препарату ідентична ендогенної глюкоцереброзідази і має більш довгі ланцюги гліканов, що містять більшу кількість манози, що полегшує його интернализацию макрофагами. Велоглюцераза альфа відшкодовує або заміщає β-D-глюкозидази, знижує накопичення глюкоцереброзідов, яке призводить до змін характерним для хвороби Гоше [1]. Ферментозаместітельной терапія застосовується довічно хворим з хворобою Гоше 1 і 3 типів. Первісна доза 30-60 ОД / кг вводиться кожні 2 тижні шляхом внутрішньовенної інфузії повільно [2].

Наводимо наш досвід діагностики та ведення пацієнтки з хворобою Гоше 1-го типу протягом 16 місяців.

Хвора К., 26 років, в червні 2014 р звернулася до гематолога зі скаргами на помірну загальну слабкість, збільшену селезінку, зміни в аналізах крові. При огляді шкірні покриви чисті, бліді. Лимфоаденопатии не спостерігалося. Селезінка +20 см, еластична, безболісна. Печінка +8 см, безболісна. В аналізі крові: Нв 120г / л, еритроцити 4,55х10 12 / л, відзначається лейкопенія 3,4х10 9 / л, тромбоцитопенія 69х10 9 / л, еозинофіли 1%, паличкоядерні 3%, сегментоядерні 60%, лімфоцити 30%, моноцити 6 %, ШОЕ 5 мм / год, анізоцитоз +, кількості +, гипохромия +. РМП збудник сифілісу - негативний результат, ВІЛ, маркери гепатитів В, С - негативні.

Хвора народилася 01.11.1988 р в Іркутській області, в селі Урик, де жила до 18 років (до 2006 р). Її прадід - єврей. З анамнезу (за даними амбулаторної картки) відомо, що у хворої в 8-ми місячному віці вперше виявлено збільшення селезінки, зміни в аналізах крові (анемія, лейкопенія: гемоглобін в межах 100 г / л, лейкоцити в межах 3,0 тис.) . Згодом неодноразово проводилися стаціонарні обстеження. У віці 1 рік 7 місяців (1990 р) з мамою перебувала на обстеженні в гематологічному відділенні Іркутської обласної дитячої клінічної лікарні з діагнозом гипохромная залізодефіцитна анемія середнього ступеня тяжкості. Гепатоспленомегалія. Стеноз селезінкової артерії? В аналізі крові еритроцити 3,3х10 12 / л, Нв 94 г / л, Ц.П. крові 0,9, тромбоцити 87,5х10 9 / л, ШОЕ 11 мм / год. Проводилась стернальная пункція, мієлограма в межах норми. Подальша госпіталізація в 1993 році з діагнозом хронічний персистуючий гепатит, портальна гіпертензія. Гемоглобін 118 г / л, еритроцити 3,4х10 12 / л, лейкоцити 3,0 - 5,0х10 9 / л, тромбоцити 192х10 9 / л, ШОЕ 6 мм / год.

У 1995 р (6 років) проводилося обстеження в гематологічному відділенні обласної дитячої клінічної лікарні з діагнозом: гепатоспленомегалія неясного генезу. Знову при УЗ-дослідженні виявлено гепатоспленомегалия, розширення ворітної і селезінкової вен. Була проведена біопсія пахвовій лимфоузла: онкологічної патології не виявлено. HBsAG негативний. Біохімічний аналіз крові в нормі. Кілька разів пропонувалося вилучити селезінку. Операція відкладалася через ремонт у відділенні, або на тлі захворювання ГРВІ.

У 2006 році вступила до політехнічного інституту на інженерно-конструкторський факультет г.Красноярска.

У 2009 році при влаштуванні на роботу знову констатовано зміни в аналізах крові (анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія). Спеціальні обстеження не проводилися.

У 2010 році пацієнтці було відмовлено в оформленні санаторно-курортної карти з тих же причин (гемоглобін 116 г / л, еритроцити 4,26х10 12 / л, лейкоцити 3,0х10 9 / л, тромбоцити 113х10 9 / л, ШОЕ 8 мм / год ).

У 2012 році при черговому влаштуванні на роботу в аналізах крові: Нв 118г / л, еритроцити 4,38х10 12 / л, лейкоцити 2,5х10 9 / л, тромбоцити 55х10 9 / л. УЗД: гепатоспленомегалія (селезінка 206х107мм, печінку: товщина правої долі140 мм, товщина лівої частки 75мм). Біохімічні аналізи крові в межах норми, маркери гепатитів В, С - негативні. Пацієнтка оглянута гематологом, діагноз не виставлений.

У вересні 2014 р .: гемоглобін 109 г / л, еритроцити 3,98х10 12 / л, лейкоцити 2,5х10 9 / л, тромбоцити 97х10 9 / л. Пальпаторно: селезінка + 20-22см з-під краю реберної дуги.

Хворий була проведена ензімодіагностіка методом тандемной мас-спектрометрії активності ферменту β-глюкоцереброзідази в сухих плямах крові. Отримано зниження активності ферменту 1,26 мкмоль / літр / год (норма> 1,98 мкмоль / літр / год). Активність α-L-ідуронідази не знижена. Методом прямого автоматичного секвенування у пацієнта виявлені мутації c.732C> A і c.1226A> G гена GBA в компаунд гетерозиготному стані. В результаті чого у хворої діагностується Хвороба Гоше, тип-1, хронічні (не-нейронопатіческій).

Перед початком лікування в аналізі крові: гемоглобін 110г / л, еритроцити 4,23х10 12 / л, Ц.П. крові 0,78, лейкоцити 2,22х10 9 / л, тромбоцити 51х10 9 / л, еозинофіли 2%, сегментоядерні 59%, лімфоцити 37%, моноцити 2%, ШОЕ 6 мм / год. За УЗД: виражена гепатоспленомегалія (печінка передньозадній розмір ліва частка, права доля 161 мм, вертикальний розмір ліва частка 143 мм, права доля 160 мм, селезінка 224х99 мм). Дифузні зміни печінки і селезінки. Відлуння ознаки портальної гіпертензії. Воротна вена 14,7 мм, нижня портальна вена 18 мм, селезеночная вена 16 мм, печінкові вени до 7 мм.

На УЗД нирок нетипова локалізація нирок (права нижче рівня діафрагми на 66мм, ліва підібгана високо до хребта), уродинамических порушень немає. На R-грамі кісток таза, тазостегнових, суглобів: асиметрія кісток тазу (обсяг правої клубової і сідничної кісток зменшений). Склероз крижово-клубового зчленування. На R-грамі колінних суглобів і стегнових кісток: суглобові поверхні склерозіровани, колбовідних деформація дистальних відділів обох стегнових кісток, невеликі ділянки розрядження кісткової тканини в диафизах стегнових кісток.

З травня 2015 року хворий проводиться замісна ферментна терапія велоглюцеразой в Москві по 800 од. щотижня № 3, потім з серпня 2015 року з даний час отримує препарат 1 раз в 2 тижні по 1600 од. в вену крапельно за місцем проживання в Красноярську. Препарат переносить добре, небажаних побічних явищ не спостерігається. При огляді в динаміці в травні 2016 року спостерігалося скорочення селезінки і печінки (пальпаторно селезінка скоротилася до + 15-17см, печінку +3 см), на УЗД печінку: ліва частка 113 х 62 мм (норма 100 х 60 мм), права доля 165 х 113 мм (норма 150 х 100 мм), селезінка 215 х 63 мм, ознаки портальної гіпертензії. В аналізах крові тромбоцитопенія 72 тис., Помірна лейкопенія 3,0 тис., Показники червоної крові в нормі.

Останній огляд проводівся у вересні 2016 року. Стан пацієнткі задовільний, самопочуття хороше. Печінкові проби, показники обміну заліза в нормі. Селезінка, печінка при пальпації колишніх розмірів. В аналізах крові зберігаються помірні тромбоцитопенія (78 тис.) І лейкопенія (3,1тис.). На R-грамі стегнових кісток визначаються невеликі ділянки розрідження кісткової тканини в диафизах стегнових кісток. Зберігається булавоподібна деформація дистальних відділів стегнових кісток.

В даний час хвора продовжує лікування Велоглюцеразой (ВПРІВ) в тій же дозі 1600 од. в вену крапельно 1 раз в 2 тижні.

Висновок

Таким чином, у хворої в дебюті захворювання переважали вісцеральні ураження (гепатоспленомегалія), цитопения в аналізах крові, відсутність важких поразок кісток. Слід зазначити, що первісна симптоматика захворювання була досить невираженою. Крім того, була відсутня настороженість лікарів фахівців в плані можливого спадкового захворювання. Уточнення диференційованого діагнозу відбулося відстрочено, що призвело до пізно розпочатої терапії основного захворювання. При розпочатої ферментозаместітельной терапії новим препаратом Велоглюцеразой альфа протягом 16 місяців спостерігається задовільна позитивна динаміка у вигляді зменшення селезінки в 2 рази, поліпшення лабораторних показників (зменшення тромбоцитопенії і лейкопенії).

бібліографічна ПОСИЛАННЯ

Кузнєцова О.Ю., Міхальов М.А., Соколова-Попова Т.А., Кузнєцова Є.П. ВИПАДОК ДІАГНОСТИКИ І РЕЗУЛЬТАТИ 16-ТИ МІСЯЧНОЇ ТЕРАПІЇ НОВИМ ПРЕПАРАТОМ ВЕЛОГЛЮЦЕРАЗОЙ АЛЬФА ПАЦІЄНТКИ З ХВОРОБОЮ ГОШЕ У Красноярську // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2016. - № 5 .;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=25400 (дата звернення: 27.06.2019).

Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»

(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)