Герпес-ІНДУКОВАНІ Імунодефіцитні ХВОРОБИ У ДІТЕЙ (НА ПРИКЛАДІ 4 ТИПУ ГЕРПЕСА)

1. бібліографічна ПОСИЛАННЯ

1 Левкова Е.А. 1 Савін С.З. 2

1 ФГБОУ ВО «Далекосхідний державний університет шляхів сполучення»

2 Обчислювальний Центр ДВО РАН

У статті представлені багаторічні дані про особливості перебігу патології імунної системи у дітей різних вікових груп (від 9 місяців до 17 років), інфікованих 4 типом герпесу - вірусом Епштейна-Барр (ВЕБ). Переконливо продемонстрована безпосередній зв'язок між наявністю інфекційного агента і реалізацією різноманітних проявів захворювань - від інфекційних до неопластичних. Доступно роз'яснено формулювання основних термінів в імунології та наведено діагностичний алгоритм обстеження дітей на ВЕБ. Проведені клініко-імунологічні дослідження наочно демонструють необхідність комплексного обстеження дітей з функціональними порушеннями в системі імуногенезу з обов'язковою оцінкою рівня інфекційної (вірусної) контамінації. Аналіз результатів власних клініко-імунологічних досліджень дозволяє запропонувати алгоритм комплексного обстеження дітей з функціональними порушеннями в системі імуногенезу, включивши в нього вивчення рівня вірусного навантаження в якості необхідного компонента.

функціональна імунодефіцитні хвороба

інфекційна індукція

герпес інфекції

вірус Епштейна-Барр

1. Бархатова Т.В., Сенягіна Н.Є., Краснов В.В. Поширеність маркерів герпес-вірусних інфекцій при патології нирок у дітей // Журнал інфектології. - 2011. - 3 (3). - C. 46-51.

2. Дідковський Н.А., Малашенкова І.К. Синдром хронічної втоми // Російський медичний журнал. - 1997. - № 12. - С. 1.

3. Змушко Є.І., Білозеров Є.С., Мітін Ю.А. Клінічна імунологія: керівництво для лікарів. - СПБ., 2001. - 576 с.

4. Кудін А.П. Ця «безневинна» вірус Епштейна - Барр інфекція. Частина 3. Хронічна ВЕБ-інфекція та хронічні ВЕБ-асоційовані захворювання // Медичні новини. - 2006. - Т. 1, № 8. - С. 25-31.

5. Лобзин Ю.В., Білозеров Є.С., Бєляєва Т.В., Волжанин В.М. Вірусні хвороби людини. - СПб. : СпецЛит, 2015. - 400 с.

6. Малашенкова І.К., Дідковський HA, Сарсанія Ж.Ш. Виявлення вірусоспецифічні антитіл при хронічній Епштейна-Барр вірусної інфекції // П'ятий Конгрес РААКІ. - М., 2002. - Т. 2. - С. 90.

7. Новиков Д.К. Медична імунологія: навч. посібник. - Мінськ: Вишейшая. шк., 2005. - 301 с.

8. Новиков Д.К., Новиков П.Д. Клінічна иммунопатология. - М.: Мед. лит., 2009. - 448 с.

9. Хаитов Р.М. Вторинні імунодефіцити: клініка, діагностика, лікування // Імунологія. - 1999. - № 1. - С. 14-17.

10. Хаитов Р.М. Імунологія. - М.: ГЕОТАР-медіа, 2011. - 311 с.

11. Evans AS, Niederman JC 1982. Epstein-Barr virus // Viral Infection of Humans, Epidemiology and Control. - 2-nd ed. / Ed. AS Evans. - New York: Plenum Medical Book Company, 1982. - P. 253-281.

12. Hiroshi K., Makoto M., Yumi Y. et al. Quantitative Analysis of Epstein-Barr Virus Load by Using a Real-Time PCR Assay // J. Clin. Microbiol. - 1999. - Vol. 37 (1). - P. 132-136.

13. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis / Eds A. Arvin, G. Campadelli-Fiume et al. - Cambridge: Cambridge University Press, 2007: Додати 1432. - P. 929-935.

Актуальність. До сьогоднішнього часу зберігаються суперечки з питань етіопатогенезу герпетичних інфекцій і співвідношення даного класу вірусних агентів до супресії імунної системи. В даному контексті необхідно дати кілька пояснень щодо особливостей патогенезу інфекцій сімейства герпес. Цитуємо Ю.В. Лобзина зі співавторами [5]: «практично довічне збереження герпесвирусов в організмі людини пояснюється здатністю вірусної ДНК <...> змінювати фенотипічні властивості клітин господаря - трансформація клітин. В результаті трансформації запускаються імунопатологічні реакції, спрямовані проти організму людини і проявляються вірусіндуцірованная иммуносупрессией ».

Другим поняттям, що вимагає роз'яснення, є поняття вірусіндуцірованная імуносупресії. Уявлення про те, що інфекція - процес, повністю залежний від мікроорганізму, домінує у свідомості лікарів. Ті ж найважливіші порушення в системі імунітету організму, які передують їй, тобто імунодефіцити, - ігноруються. Хоча індукція і інтенсивність інфекційного процесу залежать від дози, вірулентності, шляхи проникнення збудника, однак головним є ступінь недостатності природного або набутого імунітету макроорганізму. Саме недостатність імунітету - відносний (до даного збудника) або абсолютний імунодефіцит - в кожній конкретній ситуації є визначальним фактором розвитку інфекції. Інфекція, як фактор індукції, сприяє реалізації інфекційно-індукованого імунодефіциту. Цитуючи Д.К. Новикова [7; 8], необхідно говорити про імунодефіцитних хворобах (по МКБ-10) - хворобах імунної системи як «вроджених (внутрішньоутробних, антенатальних - примітка автора статті), генетичних або придбаних структурних і / або недостатностей якогось ланки в системі імунітету, клінічно проявляються рецидивами інфекції, викликаної вірусами, бактеріями, грибами, паразитами ». З імунодефіцитних хвороб вторинні імунодефіцити зустрічаються набагато частіше первинних. Зазвичай вторинні імунодефіцити розвиваються на тлі впливу на організм несприятливих чинників навколишнього середовища або різних інфекцій.

Продовжуючи цитувати «першоджерела», на які досить часто спираються фахівці в області імунології та алергології, необхідно відзначити, що наведені визначення стосуються пізнього постнатального періоду. Так, в навчальній літературі Р.М. Хаітова [10] під вторинним імунодефіцитом (ВИД) розуміють такі порушення імунної системи, які розвиваються в пізньому постнатальному періоді або у дорослих і, як прийнято вважати, не є результатом якогось генетичного дефекту. Серед ВИД умовно можна виділити три форми: придбану, індуковану і спонтанну.

На жаль, саме ці терміни ВИД застосовуються у всіх вікових групах, в тому числі у дітей. Досить своєрідно трактуються і форми ВИД, особливо спонтанна - «безпричинна». Таке трактування веде лікаря-клініциста від діагностичного пошуку, необхідності знайти причину захворювання. Знову звертаючись до робіт Р.М. Хаітова [9; 10], необхідно відзначити, що автор досить чітко дає визначення індукованим ВИД - «це такі стани, виникнення яких пов'язане з якоюсь конкретною причиною: рентгенівське опромінення, кортикостероїди, цитостатики, травми і хірургічні операції, а також порушення імунітету, що розвиваються вдруге за відношенню до основного захворювання (діабет, захворювання нирок і печінки, злоякісні процеси і т.д.). Ймовірно, в повному обсязі розшифрований перелік причин ( «і т.д.») не дозволяє певної категорії лікарів співвіднести з цим «тощо» і інфекції! Також не рекомендується застосовувати невизначені поняття, такі як «імунодефіцитний стан», «імунологічна недостатність», так як їх не можна діагностувати або лікувати як хвороба.

Мал. 1. Класифікація вторинних імунодефіцитів за часом виникнення, етіології, формі (по Бєлозьорова Е.С. і ін., 1992) [3]

Підводячи підсумок в теоретичної складової статті - актуальності, необхідно узагальнити наступне.

У педіатрії (17 років 11 місяців і 29 днів) в домінуючому більшості мова йде про антенатальних і перинатальних імунодефіцитних хворобах, вторинних по відношенню до анатомо-морфологічному субстрату імунної системи - функціональних.

Таким чином, висновок лікаря-імунолога має бути сформульовано таким чином. Антенатальна (або функціональна) імунодефіцитні хвороба, змішаного типу (або, при можливості, по окремих ланках, що мало ймовірно), комбінована індукція (інфекційна, гіпоксична і т.д.) з клінічними проявами основних синдромів - інфекційного, алергічного, аутоімунного, неопластического і / або лімфопроліферативного.

Дані теоретичні дослідження лягли в основу цілого циклу науково-дослідних робіт. Одне з таких досліджень представлено в даній статті і присвячено дослідженню іммуноіндуцірующей ролі герпесу 4 типи - вірусу Епштейна-Барр у дітей.

Мета: вивчення особливостей клінічних проявів у дітей з герпес-індукованими формами імунодефіцитів (на прикладі 4 типи герпесу).

Матеріали та методи. Клініко-імунологічні дослідження були проведені у 320 дітей у віковому діапазоні від 9 місяців до 17 років. До групи дослідження були також включені діти, які мають інвалідизуючих види патології (дитячий церебральний параліч), з високим інфекційним індексом не менше 6 разів на місяць, з неопластичними процесами, «прикордонними» станами (лейкемоїдні реакції, лимфоаденопатии). Клінічна оцінка стану здоров'я дітей здійснювалася у вигляді комплексного огляду педіатра (номенклатура медичних послуг). Також дослідження включали в себе Загальнолабораторні дослідження - загальний аналіз крові, імунологічний профіль 2 рівня (реакція непрямої імунофлюоресценції, ІФА крові), етіологічні дослідження (метод ІФА специфічних імуноглобулінів, ПЛР-дослідження біологічних субстратів - вміст слизових оболонок носа, зіву, сечі).

Результати власних досліджень та обговорення. Невелика історична довідка: подвійну «прізвище» вірус отримав на честь канадських вчених Мішеля Епштейна і Евелін Барр, так як саме їм в 1964 році вперше вдалося виділити його з клітин злоякісної лімфоми. Цей вірус віднесли до вірусів герпесу четвертого типу. Він має складну будову і містить ДНК. Добре переносить низькі температури (до мінус 70 ° С) і висушування, але швидко гине під впливом температури вище 60 ° С, ультрафіолетового опромінення і дезінфікуючих засобів. Передається вірус повітряно-крапельним шляхом, переважно зі слиною інфікованої людини. Можливі також гемотрансфузійний і статевої шляхи передачі [2; 4]. Описані випадки вертикальної передачі ВЕБ від матері плоду. Поширений вірус Епштейна-Барр (ВЕБ) повсюдно. За статистикою, в країнах, що розвиваються і соціально неблагополучних сім'ях більшість дітей заражаються їм до трьох років, а все населення - до 16-18. У розвинених країнах таке поширення інфекції настає трохи пізніше. Вірусом Епштейна-Барр інфіковано від 80 до 100% дорослого населення будь-якої країни. Найбільш відоме і добре вивчене захворювання, причиною якого є вірус Епштейна-Барр - це інфекційний мононуклеоз. Вчені вважають, що цей вірус може бути причиною розвитку внутрішньоутробних аномалій плода. Поряд зі збудниками токсоплазмозу, краснухи, цитомегаловірусної та герпес-інфекції першого і другого типів він входить до групи так званих ТОRCH-інфекцій. Встановлено, що ВЕБ причетний до розвитку аутоімунних захворювань, розсіяного склерозу, деяких форм гепатиту, пухлин шлунка, селезінки, вилочкової залози, синдрому хронічної втоми та імунної депресії. Крім того, він є причиною злоякісних захворювань - лімфоми Беркітта, назофарингеальної карциноми і саркоми Капоші. Реактивация ЕБВІ (Епштейна-Барр вірусна інфекція) і хронічний перебіг даної інфекції нерідко розвивається у пацієнтів зі зниженою активністю імунної системи. Найбільш характерні ознаки хронічної ЕБВІ - тривала субфебрильна температура тіла (довше 6 місяців), слабкість, пітливість, болі в м'язах і суглобах, утруднене носове дихання, запаморочення, порушення сну, зниження пам'яті, уваги та інтелекту, емоційна лабільність. Як правило, ці симптоми супроводжуються збільшенням лімфатичних вузлів, печінки і селезінки. Можливий розвиток пневмонії, пригнічення активності кісткового мозку, гепатиту. Наслідками гострої ЕБВІ, за даними І.К. Малашенкова і співавторів (2002) [6], є одужання, латентна інфекція і хронічна рецидивуюча ЕБВІ. Дослідженнями вітчизняних і зарубіжних авторів встановлено, що клініка хронічної ЕБВІ у дорослих характеризується наявністю тривалих симптомів інтоксикації, лімфаденопатії, гепатоспленомегалии, тонзиліту, аденоідіта, у частини хворих? інтерстиціальної пневмонії, увеїту, гепатиту, патології центральної нервової системи та ін. [2; 4; 5]. Що стосується дітей, то є лише окремі роботи, присвячені опису нечисленних груп хворих з хронічною ЕБВІ. Крім того, незважаючи на різноманіття методів лабораторної діагностики ЕБВІ (серологічні методи, молекулярна гібридизація, полімеразна ланцюгова реакція), до теперішнього часу немає єдності у поглядах вчених на інформативність застосовуваних методик для визначення форми і стадії інфекційного процесу.

Всі діти (100%) ставилися до часто і тривало хворіють, при цьому 72 дитини були неорганізованими (22,5%). У 78 (24,4%) дітей були зареєстровані ознаки рецидивуючої герпетичної інфекції з локалізацією на губах, крилах носа, слизовій оболонці порожнини рота. Щорічно 92 дитини (28,4%) переносили бактеріальні інфекції у вигляді тонзилітів, пневмоній, пієлонефритів, фурункульозів, гнійних кон'юнктивітів, отитів, рино-синуситів. Ознаки лимфоаденопатии (мікролімфоаденопатіі) реєструвалися у 270 дітей (84,4%). У 2 дітей були діагностовані неопластические процеси (одна дитина померла в 2009 році). Одна дівчинка з лейкемоідной реакцією спостерігається у гематоонколога протягом 2 років. Субфебрильна реакції більше 12 місяців були зареєстровані у 39 дітей (12,2%). Грубі неврологічні порушення (переважно рухові) були зафіксовані у 43 дітей (13,4%) (рис. 2).

Мал. 2. Частота розподілу клінічних проявів у дітей з герпесіндуцірованнимі імунодефіцитами

Імунологічні дані (в т.ч. дані лейкограми), крім кількості лейкоцитів і лімфоцитів (абсолютна і відносна кількість), носили неоднозначний характер. Класичний супресорний тип (в т.ч. і зі зниженням клітин цитолітичної спрямованості) виявлявся у 108 дітей (33,7%). Активація в системі клітин природної цитотоксичності (CD16 +) зафіксована у 52 дітей (16,2%). Збільшення По-клітинного пулу було зареєстровано у 38 дітей (11,8%). Цікавими, на наш погляд, були отримані дані по CD95 маркера, у 92 (28,7%) дітей даний показник був різко підвищений і досягав значень 20-25%, у 30 (9,3%) дітей зазначений показник не перевищував 3% (рис. 3).

Мал. 3. Імунологічні особливості (типи розподілу) у дітей з герпесіндуцірованнимі імунодефіцитами

ІФА, проведений у дітей, виявив 100% контамінацію вірусом ЕБ. Визначалася наступна сукупність специфічних антитіл:

• IgM до VCA (до капсидному антигену) - виявляються в крові в перші дні і тижні хвороби, максимально зберігаються до 3-4 тижнів;
• IgG до VCA (до капсидному антигену) - з'являються в крові через 1-2 місяці від початку хвороби, потім поступово знижуються і зберігаються на пороговому (низькому рівні) довічно. Підвищення їх титру характерно для загострення хронічної ЕБВІ;
• IgM до EA (до раннього антигену) - з'являються в крові в перший тиждень захворювання, зберігаються протягом 2-3 місяців і зникають. Можуть зберігатися в високих титрах тривалий час (більше 3-4 місяців), тривожно в плані формування хронічної форми ЕБВІ. Поява їх при хронічної інфекції служить індикатором реактивації;
• IgG до ЕA (до раннього антигену) - з'являються до 3-4-му тижні захворювання, стають максимальними на 4-6-му тижні хвороби, зникають через 3-6 місяців. Поява високих титрів повторно вказує на активацію хронічної інфекції;
• IgG до NA-1 або EBNA (до нуклеарного або ядерного антигену) - є пізніми, оскільки з'являються в крові через 1-3 місяці після початку захворювання. При цьому острофазних антитіла виявлялися (IgM до VCA і IgM до EA) у 42 дітей (13,1%), у 268 (83,7%) дітей титри антитіл (IgG VCA + IgG до NA-1 або EBNA) значно перевищували нормативні і досягали значень понад 160, у 10 (3,1%) дітей діагностично значущих титрів виявлено не було [9; 13] (рис. 4).

Мал. 4. Серологічні дослідження у дітей з герпесіндуцірованнимі імунодефіцитними хворобами

Клінічні, імунологічні та етіологічні зіставлення виявили наступні закономірності.

У дітей з грубої неврологічною симптоматикою діагностували імуносупресори зміни з різким збільшенням титру антитіл до вірусу ЕБ. Діти, часто і тривало хворіють, мали різноспрямовані зміни: від імуносупресивних до активаційних в системи гуморального ланки, цитотоксической захисту (В-лімфоцити, імуноглобуліни класу «G», CD16 + і CD25 + клітини), рівень CD95 + клітин був переважно знижений.

Окремо хочеться Зупинити на методах ПЛР-діагностики. В літературі активно обговорюється питання про использование ПЛР для ДОСЛІДЖЕНЬ на інфекції сімейства герпес в різніх біологічних субстратах. Тут необходимо розуміті, что Сейчас метод, особливо при вікорістанні его для дослідження плазми, має свои Особливості - ВІН всегда кількісній! Визначення якісне НЕ має СЕНС, так як інфекція довічно персістує в організмі людини. Як у хворого ЕБВІ, так и у носіїв может буті позитивна ПЛР. Тому для їх діференціювання проводитися ПЛР-аналіз Із завдань чутливістю: для носіїв до 10 Копій в пробі, а для актівної інфекції - 100 Копій в пробі. Спеціфічність даного методу хоч и досягає 100%, при цьом НЕ віключає хібнопозітівні результати, тому что ПЛР-аналіз інформативний тільки при розмноженні (реплікації) вірусу, то існує і певний відсоток помилково негативні результати з відсутністю реплікації в момент дослідження [5; 9].

В результаті проведеного нами дослідження, ПЛР крові завжди мала негативний результат, навіть у дітей з неопластичними процесами. Розподіл ПЛР-позитивних результатів у дітей зі слизових оболонок (ротоглотки, ніс) і сечі мало наступне цифровий розподіл.

Позитивні реакції з 3 біологічних об'єктів мали 36 дітей (11,25%), у 62 позитивні ПЛР реакції були з зіву і носа - 19,38%, у 43 дітей діагностували позитивний результат тільки з зіву (13.44%), і 71 дитина мали позитивні значення ПЛР зі слизової оболонки носа (22,19%). Позитивні значення тільки в сечі мали 51 дитина (15,94%). Решта дітей (в кількості 57) мали негативний результат ПЛР-досліджень з біологічних середовищ.

Діти з неопластичними процесами, тривалим субфебрилитетом, лейкемоідной реакцією, лимфоаденопатией мали ознаки активації хронічної інфекції, різке збільшення CD95 + клітин, позитивні маркери наявності і загострення ВЕБ в ІФА і ПЛР-дослідження.

Таким чином, всі діти мали індуковані форми функціональної імунодефіцитний хвороби, домінуючою причиною якої був вірус ЕБ. Проведені попередні клініко-імунологічні дослідження наочно демонструють необхідність комплексного обстеження дітей з функціональними порушеннями в системі імуногенезу з обов'язковою оцінкою рівня інфекційної (вірусної) контамінації. Виявлення основних причин трактується необхідністю застосування комплексних методів лікування, в т.ч. і з застосуванням противірусних препаратів.

бібліографічна ПОСИЛАННЯ

Левкова Е.А., Савін С.З. Герпес-ІНДУКОВАНІ Імунодефіцитні ХВОРОБИ У ДІТЕЙ (НА ПРИКЛАДІ 4 ТИПУ ГЕРПЕСА) // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2016. - № 5.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=25135 (дата звернення: 27.06.2019).

Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»

(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)