Короткий огляд клінічних досліджень імуногенності і безпеки грипозної вакцини

Всесвітня система моніторингу циркуляції вірусів, нові технології виділення та очищення окремих протективний субодиниць і використання нових субстратів для вирощування вакцинних вірусів дозволяють виробляти ефективні і безпечні препарати в необхідних обсягах. Вітчизняні сучасні високотехнологічні інактивовані грипозні вакцини можна розглядати як наочний приклад реалізації накопичених знань в поєднанні із застосуванням інноваційних технологій.

Вакцина Гриппол Нео - одна з сучасних вітчизняних вакцин останнього покоління сімейства «Гриппол» - являє собою вдосконалений аналог препаратів Гриппол і Гриппол плюс, що застосовуються для масової вакцинопрофілактики росіян в рамках національного проекту «Здоров'я». Гриппол Нео сконструйований із застосуванням комбінації двох інноваційних технологій: вакцина включає безпечний водорозчинний ад'ювант Поліоксидоній ® і антигени, виділені з штамів вірусу грипу, вирощених на культурі клітин лінії MDCK - Madine Darby Canine Kidney. Так само, як і в інших вакцинах сімейства «Гриппол», зміст вірусних антигенів в Гріпполе® Нео втричі менше в порівнянні з існуючими зарубіжними вакцинних препаратів. Як і вакцина Гриппол плюс, Гриппол Нео не містить консерванту і виробляється на сучасному фармацевтичному підприємстві відповідно до міжнародних вимог GMP, в готової до застосування упаковці - шприц-дозі [1]. Важливо відзначити, що Гриппол Нео стала першою російською грипозної вакциною, що не противопоказанной людям з алергією на білок курячого яйця з огляду на те, що курячі ембріони повністю виключені з технологічного процесу.

Доклінічна оцінка вакцини Гриппол Нео проводилася кількома акредитованими організаціями згідно із затвердженими протоколами. У різних моделях було показано, що в дозах, що багаторазово перевищують людську, вакцина не має токсичної, пирогенного, алергізуючої дії як на дорослих, так і на статевонезрілих і новонароджених тварин, безпечна для імунної системи як у короткі, так і у віддалені терміни після вакцинації . Результати доклінічних досліджень дозволили рекомендувати її до проведення клінічних досліджень.

Мета даної статті - ознайомити читачів з результатами клінічних досліджень вакцини Гриппол Нео.

Оцінка безпеки вакцини Гриппол Нео у дорослих добровольців

Клінічне рандомізоване порівняльне подвійне сліпе контрольоване дослідження в паралельних групах (Фаза I), що проводиться з метою оцінки безпеки, включало 60 здорових добровольців обох статей у віці 18-54 років [2]. Всі учасники, відібрані відповідно до критеріїв включення / виключення, були випадковим чином розподілені в три групи по 20 чоловік. Перебіг поствакцинального процесу, реєстрацію та класифікацію реакцій здійснювали відповідно до затвердженого протоколом і з урахуванням вимог національних регулятивних документів і рекомендацій [3-5]. Оцінка реактогенності показала, що із симптомів порушення загального стану в основному реєстрували слабкість (у 3,1% вакцинованих); з місцевих реакцій у 4,0% вакцинованих реєстрували біль в місці ін'єкції при фізичному навантаженні або натисканні.

В цілому на підставі аналізу результатів спостережень зроблено висновок про те, що обидві дозування вакцини, отриманої із застосуванням клітинної технології, нешкідливі і слабо реактогенни. Чи не зареєстровано сильних поствакцинальних реакцій і серйозних небажаних явищ. Отримані результати стали підставою рекомендувати вакцину Гриппол Нео для проведення досліджень на розширеному контингенті вакцініруемих [6]. Завданням клінічного дослідження Фази II була оцінка реактогенності, безпеки, иммуногенной активності двох доз вакцини Гриппол Нео (5 + 5 + 5) мкг ГА і (10 + 10 + 10) мкг на розширеному контингенті добровольців в порівнянні з референс-препаратом - вакциною Гриппол ®. Робота проведена в період з грудня 2008 року по лютий 2009 року на базі кафедри інфекційних хвороб та епідеміології ГОУ ВПО Спбгму ім. академіка І. П. Павлова і НДІ дитячих інфекцій Росздрава. Рандомізоване подвійне сліпе контрольоване дослідження в паралельних групах включало 300 здорових добровольців обох статей у віці 18-54 років. Відповідно до протоколу було сформовано три групи по 100 чоловік: дві групи учасників були вакциновані Гріпполом® Нео, одна група - вакциною порівняння. У поствакцинальном періоді (5 днів спостереження після вакцинації) оцінювали реактогенність препарату по частоті місцевих і загальних реакцій. Протягом трьох місяців після вакцинації проводився моніторинг интеркуррентной захворюваності.

У табл. 1 представлено загальне число вакцинованих по групах з місцевими і загальними реакціями на щеплення.

Місцеві реакції виражалися у формі болю при натисканні, гіперемії, ущільнення і свербіння в місці ін'єкції. Все реєстровані реакції були слабкою ступеня вираженості і проходили протягом двох днів. Серед загальних реакцій переважали нездужання, риніт; в одиничних випадках зареєстровані субфебрильна температура, біль у горлі, кашель, збільшення регіонарних лімфовузлів. Тривалість виявлених реакцій, як правило, не перевищувала одного-двох днів. За результатами тримісячного моніторингу число випадків соматичної, інфекційної і алергічної захворюваності щеплених по групах склало 6, 6 і 5 чоловік [7].

Таким чином, на підставі аналізу результатів досліджень було встановлено, що препарат Гриппол Нео нешкідливий для вакцинації людей. Не виявлено сильних поствакцинальних або несподіваних реакцій, серйозних небажаних явищ. Вакцина рекомендована для проведення клінічних досліджень по розширенню контингентів з включенням дітей 3-17 років.

Безпечність вакцини Гриппол Нео при вакцинації дітей 3-17 років

В епідемічному сезоні 2009-2010 рр. в період з жовтня по квітень на базі НДІ дитячих інфекцій ФМБА, НДІ грипу РАМН і ФДМ «Центр гігієни і епідеміології в Свердловської області» проведено рандомізоване, подвійне, сліпе, контрольоване порівняльне дослідження, включаючи 180 дітей у віці від 3 до 17 років.

Для вакцинації дітей використовували інактивовану субодиничних ад'ювантна вакцину Гриппол Нео, в одній вакцинують дозі (0,5 мл) містить по 5 мкг очищених протективного антигенів (гемаглютинін та нейрамінідази), виділених з вірусу грипу типу А і В, вирощеного в культурі клітин МDCK, пов'язаних з водорозчинним іммуноадьювантів Поліоксидоній ®. Дослідження проведені відповідно до протоколу, затвердженого компетентними регулятивними органами і узгодженим з Комітетом МІБП і ФГУН ГИСК ім. Л. А. Тарасевича. Після отримання інформованої згоди від самих учасників або їх батьків діти були рандомізовані розподілені в дві групи, по 90 чоловік у кожній: першу групу вакцинували Гріпполом® плюс, другу Гріпполом® Нео. Вакцинацію проводили в три етапи. На першому етапі імунізували дітей старшої вікової групи (12-17 років). Після оцінки реактогенності вакцини у дітей старшого віку була проведена імунізація наступної вікової групи (7-11 років), далі - в аналогічному режимі - вакцинували дітей молодшої вікової групи (3-6 років). Після введення вакцини щеплені протягом 30 хвилин перебували під наглядом лікаря, відповідального за проведення вакцинації, і протягом 5 днів під амбулаторним наглядом медичного персоналу.

Оцінку реактогенності проводили в поствакцинальном періоді з нульового по п'ятий дні дослідження, аналізуючи скарги на нездужання, лихоманку і будь-які інші симптоми як прояв системних реакцій, а також біль у місці ін'єкції, поява гіперемії і набряку як симптоми місцевих реакцій. Далі оцінювали стан пацієнтів протягом трьох тижнів після щеплення. Додатково протягом трьох місяців після вакцинації були зібрані дані про всі випадки інфекційних, соматичних і алергічних захворювань.

Місцеві вакцинальні реакції розцінювали як слабкі, якщо набряк і гіперемія в місці введення вакцини не перевищували 25 мм в діаметрі, середні при діаметрі 25-50 мм і сильні при діаметрі більше 50 мм. В якості місцевої вакцинального реакції реєстрували також хворобливість по суб'єктивних відчуттях слабкому ступені, середньої і виражену. З місцевих реакцій в однієї дитини реєстрували біль в місці ін'єкції при натисканні.

У табл. 2 представлені дані по кількості місцевих та загальних реакцій у щеплених.

При аналізі загальних реакцій всього було зареєстровано скарг на порушення загального характеру в групі щеплених вакциною Гриппол Нео в 4,4% і Гриппол плюс в 5,6% випадків відповідно. Реєстровані загальні реакції включали одиничні випадки суб'єктивних скарг на нездужання, головний біль; всі вони відзначені у дітей старшого віку (дві дитини в групі 7-11 років, одна дитина в групі 12-17 років). У молодшій групі у одного вакцинованого відзначена короткочасна температурна реакція (37,2 ° C), що не вплинула на загальний стан. Всі спостережувані системні реакції були легкими, не викликали порушення самопочуття і проходили самостійно протягом декількох годин після вакцинації. Було відзначено, що обидва препарати малореактогенни, добре переносяться дітьми: місцеві реакції практично були відсутні, загальні реакції, зареєстровані у незначної кількості дітей, відносяться до нормальних реакцій слабкого ступеня вираженості.

Таким чином, 94,4% щеплених вакцинацію переносили безсимптомно. Отримані результати свідчать про високий профіль безпеки і добру переносимість вакцини [8].

Моніторинг захворюваності вакцинованих протягом трьох місяців після щеплення виявив по два випадки захворювання легкими формами ГРВІ в кожній групі.

На підставі проведених досліджень були внесені зміни в інструкцію із застосування вакцини Гриппол Нео: вакцина рекомендована для вакцинації дітей з трьох років і дорослих без обмеження віку.

Імуногенність вакцини Гриппол Нео

Оцінку імуногенності проводили у тих же контингентів для двох дозувань грипозної суб'едінічной ад'ювантної вакцини Гриппол Нео - по 5 і по 10 мкг гемаглютиніну (ГА) кожного з трьох рекомендованих штамів.

Парні сироватки, взяті до і через 21 день після імунізації, аналізували в методі реакції гальмування гемаглютинації (РГГА) відповідно до описом МУ 3.3.21758-03.

Рівень сероконверсії (відсоток осіб з чотириразовим збільшенням титру антитіл після вакцинації) для трьох вакцинних штамів А / H1N1, A / H3N2 та В варіював в діапазоні від 77,4% до 92,6%; рівень серопротекцій (відсоток людей із захисними титрами антитіл після вакцинації) склав від 93% до 97%, кратність приросту титрів антитіл - 7,5 до 18,5 відповідно. Результати оцінки імуногенності двох доз вакцини Гриппол Нео у початково серонегатівних дорослих представлені в табл. 3 .

З таблиці видно, що дві дози вакцини (по 5 і по 10 мкг ГА кожного з актуальних штамів) достовірно не відрізняються. В якості кінцевої дозування була обрана доза (5 + 5 + 5) мкг ГА кожного штаму.

Таким чином, Гриппол Нео має гарну імуногенність і задовольняє всім трьом критеріям, сформульованим Європейським комітетом для грипозних вакцин [9].

висновок

Неодноразово показано, що сезонна вакцинопрофілактика грипу є надійним засобом, не тільки забезпечує захист від грипу, а й сприяє підвищенню резистентності організму до інших вірусних ГРВІ. Саме результати незалежних досліджень, які показали високу профілактичну ефективність імунізації, стали підставою для включення щеплення від грипу в Національний календар профілактичних щеплень. А необхідність щорічної вакцинації, в свою чергу, стала стимулом для створення ареактогенних вакцин, здатних до найвищої профілем безпеки.

При виробництві вакцини Гриппол Нео використані найбільш передові технології в області створення грипозних вакцин: втричі знижений вміст антигенів, відсутність у складі вакцини консервантів і антибіотиків, відсутність білків курячого яйця, включення безпечного іммуноадьювантів Поліоксидоній ®; атравматична голка для безболісної ін'єкції. Вакцина Гриппол Нео дозволяє виключити єдине абсолютне протипоказання до вакцинації проти грипу - алергію на білок курячого яйця. Хочеться відзначити, що в Росії ситуація з грипом та вакцинами повністю забезпечує можливості для своєчасного проведення вакцинації в рамках Національного календаря профілактичних щеплень та Національної програми «Здоров'я».

література

1. Некрасов А. В., Пучкова Н. Г. Стратегія вдосконалення та методи оцінки грипозних вакцин. Гриппол плюс - сучасна захист від грипу // РМЗ. 2008, № 23 (16): 1-4.

2. Войцеховська Е. М., Вакін В. С., Васильєва А. А., Кузнєцова Є. В. та ін. Імуногенність нової грипозної вакцини // Лікуючий Лікар. 2009, № 10: 77-79.

3. Локоткіна Е. А., Харитина С. М., Черняєва Т. В., Брусов Н. К. Поствакцинальні ускладнення (клініка, діагностика, лікування, профілактика). Посібник для лікаря. Під ред. Іванової В. В. СПб, 2004, 79 с.

4. Методи визначення показників якості імунобіологічних препаратів для профілактики і діагностики грипу: Методичні вказівки МУ 3.3.2.1758-03.2003.

5. Озерецковский Н. А., Федорова А. М. та ін. Імунопрофілактика-2007. Під ред. Таточенко В. К. М., 2007, 192 с.

6. Звіт «Клінічні випробування вакцини грипозної інактивованої суб'едінічной ад'ювантної Гриппол ТЗ (I фаза). НДІ грипу, С.-Пб, 2007.

7. Некрасов А. В., Пучкова Н. Г., Харитина С. М., Черняєва Т. В. та ін. Вакцина Гриппол Нео: Результати клінічних досліджень безпеки та реактогенність (фаза II) // Епідеміологія і вакцинопрофілактика. 2009, № 5 (48): 54-60.

8. Харитина С. М., Єрофєєва М. К., Ніканоров Н. Ю. та ін. Безпека вакцинації дітей у віці 3-7 років суб'едінічной ад'ювантної грипозної вакциною, яка містить антигени вірусу грипу, вирощеного на стерильній культурі клітин MDCK // Питання сучасної педіатрії . 2010 серпень, № 4.

9. CPMP / EWP / 1 045/01. Concept paper on the revision of the CPMP / BWP Note for Guidance on Harmonization of Requirements for Influenza Vaccines CPMP / BWP / 214/96.

М. К. Єрофеєва *, доктор медичних наук
І. Ю. Ніканоров *
С. М. Харитина **, доктор медичних наук, професор
В. В. Романенко ***, кандидат медичних наук

* НДІ грипу Північно-Західного відділення РАМН, Санкт-Петербург
** НДІ дитячих інфекцій ФМБА, Санкт-Петербург
*** ФДМ «Центр гігієни і епідеміології в Свердловської області», Єкатеринбург

Контактна інформація про авторів для листування: 197376, Росія, Санкт-Петербург, вул. Професори Попова, будинок 15/17

Імуногенність двох доз вакцини Гриппол Нео у початково серонегатівних дорослих

Купити номер з цією статтею в pdf