Тромбоз ворітної вени: сучасний погляд на питання етіопатогенезу, профілактики та лікування

Тромбоз ворітної вени (ТВВ) - це форма венозного тромбозу, що викликає порушення або припинення кровотоку в ворітної вени. Поширеність ТВВ становить близько 1% в загальній популяції, найбільш часто зустрічається на тлі цирозу печінки, запальних захворювань черевної порожнини і гепатоцелюлярної карциноми. Розрізняють повний і частковий тромбоз, а також гостру і хронічну форму ТВВ. Гостра форма може проявлятися ішемією та інфарктом кишечника внаслідок поширення тромбу на мезентеріальні судини. Хронічна форма частіше безсимптомна в силу включення компенсаторних механізмів, таких як дилатація печінкової артерії і розвиток мережі колатералей. Проявами хронічного ТВВ можуть бути кровотечі з шлунково-кишкового тракту як наслідок портальної гіпертензії і біліопатія. Методами діагностики при ТВВ є допплерсонографія, комп'ютерна томографія та магнітно-резонансна томографія з контрастуванням. Антикоагулянтна терапія вважається терапією вибору при гострому ТВВ. При хронічному ТВВ рекомендовані моніторинг і профілактика кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу (ВРВП), при необхідності медикаментозний тромболізис. ТВВ є предиктором смертності при трансплантації печінки.

Таблиця. Системні фактори тромбозу ворітної вени (AASLD, 2009)

Малюнок. Головні судини портальної системи печінки

Епідеміологія

Тромбоз ворітної вени (ТВВ) має на увазі повну або часткову оклюзію просвіту судини, дренирующего русло органів шлунково-кишкового тракту. Вперше ТВВ був описаний в 1868 р у пацієнта зі спленомегалією, асцитом і варикозно розширеними венами стравоходу (ВРВП) [1].

ТВВ діагностується у 5-10% пацієнтів з портальною гіпертензією в розвинених країнах і у 30-35% пацієнтів в країнах, що розвиваються через високу частоти інфекційних ускладнень, що привертають до ТВВ [2].

Поширеність ТВВ серед пацієнтів з цирозом печінки (ЦП), що виявляється при аутопсії, становить 6-64%, за результатами ультразвукової діагностики - 5-24% [3]. Ризик розвитку тромбозу тісно пов'язаний з тяжкістю захворювання печінки і становить менше 1% випадків у хворих з компенсованим ЦП, 8-25% випадків у хворих, які є кандидатами на трансплантацію печінки [4, 5].

За результатами 24 000 розтинів, виконаних в Швеції в 1970-1982 рр., Поширеність ТВВ в загальній популяції составілa 1%. При цьому на частку ЦП довелося 28%. Найбільш частою причиною тромбозу стало злоякісне ураження печінки (первинне - 23%, вторинне - 44%). У 10% випадків ТВВ був викликаний інфекційним і запальним захворюванням органів черевної порожнини, в 3% - МІЄЛОПРОЛІФЕРАТИВНІ хворобою. Цікаво, що в 14% випадків причини тромбозу не встановлені [6].

Етіологія

В якості етіологічних факторів виникнення тромбу в системі ворітної вени виділяють інтраабдомінальні (локальні), на частку яких припадає близько 70% випадків ТВВ, і системні - 30% випадків ТВВ.

Згідно з даними Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (American Association for the Study of Liver Diseases - AASLD) 2009 р до інтраабдомінальні чинників відносять [7]:

• цироз печінки;

• рак органів черевної порожнини;

• неонатальний омфаліт. Катетеризація пупкової вени;

• дивертикулит, апендицит;

• панкреатит;

• виразку дванадцятипалої кишки;

• холецистит;

• туберкульозний лімфаденіт;

• запальні захворювання кишечника;

• цитомегаловірусний гепатит;

• механічну травму судин в системі ворітної вени;

• спленектомію, колектомію, гастректомію, холецистектомію;

• трансплантацію печінки;

• травми черевної порожнини;

• транс'югулярное внутрипеченочное портосистемного шунтування, TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt).

Для гепатолога найбільш важливими є питання: чим пояснюється розвиток ТВВ при ЦП? Чи існують предиктори його розвитку в залежності від ступеня тяжкості за критеріями Чайлда - П'ю або MELD? Говорячи про патоморфологічних причини розвитку ТВВ, необхідно пам'ятати, що одна з основних причин - зниження кровотоку в ворітної вени внаслідок прогресуючого фіброзу. Останнім часом все більше даних свідчать на користь «протромботичні дисбалансу», що розвивається при ЦП (на противагу традиційним уявленням про печінкової коагулопатии). Дійсно, порушення білково-синтетичної функції печінки проявляється зменшенням продукції як антикоагулянтних, так і прокоагулянтних факторів (за винятком фактора VIII). Розвитку ТВВ сприяють також зниження активності тромбомодулина (потужний антикоагулянт, активатор білка С), збільшення рівня прокоагулянтного фактора VIII в плазмі, неефективний фібрінолізіс внаслідок зниження рівня плазміногену і підвищення рівня інгібітора активатора плазміногену [8, 9].

Злоякісні захворювання органів черевної порожнини (частіше рак печінки і підшлункової залози) стають причиною ТВВ в 21-24% випадків. Це пов'язано, з одного боку, з гіперкоагуляції, асоційованої з неопластическим процесом, з іншого - з прямій інвазіeй або здавленням судини масою пухлини і порушенням кровотоку [7].

До менш поширених інтраабдомінальні (локальним) факторів належать лімфаденопатія, синдром системної запальної реакції, травми судин при хірургічних втручаннях (TIPS, спленектомія, трансплантація печінки, абляція при гепатоцелюлярної карциноми та ін.) [10].

До системних факторів розвитку ТВВ відносять ряд вроджених і набутих станів (див. Таблицю).

Мутація фактора V і білка С - найбільш часті вроджені патології, що призводять до ТВВ. Роль дефіциту білка S і антитромбіну III не до кінця вивчена. У пацієнтів з ЦП певну роль в розвитку тромбозу грає мутація протромбінового гена (в той час як в загальній популяції вона вважається клінічно незначною). Відзначимо, що серед системних факторів в етіології ТВВ превалюють придбані тромбофіліческіе розлади в порівнянні з вродженими генетичними дефектами коагуляції [11]. Існує формула визначення походження коагулопатии при ТВВ при наявності супутнього захворювання печінки. Якщо співвідношення білка С, або білка S, або антитромбіну до (фактор II + фактор X) / 2 менше 70%, імовірно причиною ТВВ став генетично обумовлений вроджений дефіцит антикоагулянтів [10].

За даними ряду авторів, від 22 до 48% випадків ТВВ вважається первинної маніфестацією миелопролиферативного захворювання. Точкова мутація 1849G → T в гені, що кодує тирозин-протеїнкінази JAK2, є високоспецифічні і дозволяє говорити про наявність миелопролиферативного захворювання як причини ТВВ [7].

Патофізіологія ТВВ і ускладнень

Як відомо, воротная вена утворюється шляхом злиття селезінкової і верхньої брижової вен. Тромб може сформуватися в інтрапеченочних частини ворітної вени, що зустрічається при раку печінки і ЦП, з подальшим поширенням процесу на позапечінкових частина судини.

Тромбоз може виникнути в селезінкової вени на тлі запального процесу в черевній порожнині (частіше хронічного панкреатиту) і поширитися на ворітну вену. Але зазвичай місцем тромбозу стає воротная вена в місці злиття двох вен (див. Малюнок) [12].

Ускладнення ТВВ пов'язані з поширенням тромбу на брижових вени і кишкові аркади. Тромбоз в кишкових аркадах, з одного боку, порушує їх функціонування як механізму компенсації в результаті колатеральногокровообігу, що підтримує нормальне кровопостачання тонкої кишки, з іншого - здатний привести до рефлекторного звуження артеріол з подальшою ішемією відповідної ділянки тонкої кишки. До важких ускладнень интестинальной ішемії відноситься інфаркт кишечника, який спостерігається у 5% хворих з гострим ТВВ [13].

Цікавим є той факт, що ТВВ не призводить до зміни функції печінки. При цьому, як правило, в показниках, що вказують на гепатодепрессіі, немає відхилень. Однак, згідно з експериментальним дослідженням, ТВВ може викликати певні гістологічні зміни в печінці. Так, лігування портальних вен у щурів призводило до апоптозу гепатоцитів і супроводжувалося посиленням мітотичної активності в перфузіруемих ділянках. При цьому вираженість апоптозу залежала від ступеня лигирования ворітної вени. Цим феноменом пояснюється позитивний ефект емболізації гілок ворітної вени при великих резекціях печінки: за рахунок атрофії «емболізірованного» ділянки відбувається гіпертрофія решти печінки, внаслідок чого підвищується ефективність хірургічного втручання [14, 15].

У той же час описані механізми, завдяки яким при порушенні портального кровотоку (на його частку припадає 2/3 кровопостачання печінки) не відбувається значущих змін функцій печінки. По-перше, у відповідь на зниження портального кровотоку відзначається розширення печінкової артерії, що сприяє збільшенню припливу крові до печінки по артеріального русла. По-друге, розвивається мережа колатералей, по якій кров потрапляє в печінку, обходячи «блок» в ворітної вени. Kоллатеральние вени набувають вигляду кавернозного судинного освіти - «портальної каверноми», період формування якої становить в середньому п'ять тижнів. При ендоскопічної ретроградної холангіогепатографіі кавернозна мальформация портальної вени виглядає як губкоподобная маса під печінкою. Не слід забувати, що кавернома здатна викликати компресію жовчних проток (портальну біліопатію). У процес можуть бути залучені як внутрішньо-, так і позапечінкові жовчні протоки. У більшості випадків портальна біліопатія не має клінічних проявів, хоча в 10-20% випадків, особливо у літніх хворих, може маніфестувати жовтяничним синдромом, холангитом, холециститом [16, 17].

Клінічна картина, діагностика

Симптоми, які можна спостерігати при гострому ТВВ, різноманітні: раптова гостра біль в животі, здуття, діарея, ректальна кровотеча, нудота, блювота. Характерно наявність ознак системної запальної відповіді: фебрильною лихоманки, підвищення рівня гострофазових білків. Однак показники функціональних проб печінки залишаються в межах норми. Якщо тромбоз не поширюється на мезентеріальні судини, то процес, як правило, звернемо в силу включення компенсаторних механізмів (колатеральногокровообігу) або ворітної вени [7].

Клініцист повинен пам'ятати, що на тлі гострого тромбозу може розвинутися пилефлебит - гнійний тромбофлебіт ворітної вени як наслідок інфекції органів, дреніруемих ворітної веною або прилеглих до неї (наприклад, жовчних проток). Пілефлебіт починається тромбофлебітом вен, дренуючих вогнища інфекції, з поширенням на ворітну і брижових вени. Крім того, розвитку пілефлебіта сприяє оклюзія судини тромботическими масами [18, 19].

У клінічній картині хронічного ТВВ можна виділити ряд синдромів та станів: з одного боку, переважають прояви портальної гіпертензії, при цьому першою маніфестацією хронічного ТВВ в 20-40% випадків вважають кровотечі з ВРВП і шлунка, з іншого - можуть розвиватися билиарная колька, жовтяниця, холангіт, холецистит, панкреатит (портальна біліопатія), а також гиперспленизм з подальшою панцитопенией і енцефалопатією, які можна розглядати як ускладнення [7].

Часто перебіг хронічного ТВВ безсимптомний. Його діагностика можлива тільки в разі розвитку ускладнень або при ультразвуковому дослідженні (УЗД) черевної порожнини.

В діагностиці ТВВ важлива роль належить УЗД, чутливість та специфічність якого складають 60-100%. При цьому мають місце візуалізація солідного гіперехогенних матеріалу в просвіті ворітної вени або її гілках, наявність колатеральних судин і каверноми. Доплерографія виявляє відсутність кровотоку в просвіті судини [18].

Чутливість ендоскопічного УЗД - 81%, специфічність - 93%. Таке дослідження дозволяє виявити невеликі неокклюзірующего тромби, а також пухлинну інвазію судини. Але у цього методу є «сліпа зона»: дистальна частина верхньої брижової вени і інтрапеченочних частина ворітної вени не візуалізується [19].

Такі сучасні методи, як комп'ютерна томографія (КТ) та магнітно-резонансна томографія (МРТ) дають можливість не тільки виявити наявність тромбу, але і виявити причини тромбозу, діагностувати ускладнення (наприклад, ішемію і інфаркт кишечника).

У рекомендаціях AASLD стандартом діагностики гострого ТВВ визнана КТ. Так, при підозрі на гострий ТВВ рекомендується проводити КТ з контрастуванням. У разі лихоманки на тлі гострого тромбозу доцільно проведення бактеріологічного посіву крові для виявлення септичного пілефлебіта. При підозрі на хронічний ТВВ рекомендується проведення доплерографії, КТ або МРТ з контрастуванням [20].

лікування ТВВ

Основні напрямки лікування при встановленні діагнозу:

• запобігання поширенню тромбу по брижових венах;

• досягнення реканалізації судини;

• лікування ускладнень, асоційованих з портальною гіпертензією (зокрема, кровотечі з ВРВП) і портальної біліопатіей.

При гострому ТВВ медикаментозний тромболізис вважається терапією вибору. За даними чотирьох ретроспективних досліджень, у пацієнтів з гострим ТВВ, яким проводили антикоагулянтну терапію протягом шести місяців, повна реканализация була досягнута в 50% випадків, часткова - в 40%. Тільки 10% пацієнтів виявилися резистентні до проведеної терапії.

Антикоагулянтна терапія показана насамперед при супутньому тромбозі брижових вен. На думку ряду експертів, при інфаркті кишечника антикоагулянтна терапія, що передує хірургічному втручанню, покращує прогноз і виживання пацієнтів. Чим раніше вона починається, тим краще результати. При введенні антикоагулянтів протягом першого тижня прохідності ворітної вени досягали в 60%. Та ж терапія, розпочата через тиждень, була успішною в 25% випадків [7, 20].

Згідно з рекомендаціями AASLD (2009) всім пацієнтам з гострим ТВВ слід проводити антикоагулянтну терапію тривалістю не менше трьох місяців. Терапія починається з НМГ з подальшим переходом на пероральніантикоагулянти. Загальна тривалість терапії визначається індивідуально в залежності від досягнутого результату і наявності тромбофіліческіх розладів.

При підозрі на септичний пилефлебит антибактеріальна терапія призначається негайно.

Показанням для невідкладного хірургічного втручання є розвиток інфаркту кишечника: проводяться лапаротомія і резекція некротизованого ділянки кишки [20].

Що стосується вибору оптимальної тактики лікування при хроніческомТВВ, єдиної думки серед клініцистів немає. З одного боку, хронічний ТВВ часто асоціюється з протромботичні розладами (зростає ризик розвитку интестинальной ішемії і інфаркту кишечника), з іншого - антикоагулянтна терапія пов'язана з високим ризиком кровотечі.

Беручи до уваги супутню портальну гіпертензію, всім пацієнтам з хронічним ТВВ рекомендовано проведення ендоскопічного дослідження для виключення наявності ВРВП. У 30% хворих з хронічним ТВВ за відсутності ЦП розвивається щонайменше один епізод кровотечі з ВРВП. При хронічному ТВВ рекомендації по лікуванню і профілактиці ВРВП збігаються з такими при портальній гіпертензії внаслідок ЦП (профілактичне призначення бета-блокаторів при ВРВП 2-й стадії, ендоскопічне лігування - при ВРВП 3-4-й стадії).

Згідно з рекомендаціями AASLD (2009) антикоагулянтна терапія хворим з хронічним ТВВ може проводитися за відсутності ЦП, при забезпеченні профілактики кровотеч з ВРВП і шлунка і наявності підвищеного ризику розвитку венозних тромбозів.

При жовтяниці та інших проявах портальної біліопатіі може бути проведено стентування біліарних протоків [20].

Відзначимо, що найбільш суперечливим і складним залишається питання про тактику лікування хворих з ТВВ при наявності ЦП. Чи потрібно таким пацієнтам проводити антикоагулянтну терапію? Аргументами на користь тромболізису можуть бути такі доводи:

хронічні захворювання печінки можна розглядати як протромботичні стану, при яких в печінці активуються процеси коагуляції, що в свою чергу сприяє процесу фиброгенеза. Разом з тим в експериментальних дослідженнях показано, що антикоагулянтна терапія при хронічних захворюваннях печінки здатна пригнічувати процеси фиброгенеза;

у хворих ЦП часто розвивається тромбоз інтрапеченочних ділянок печінкової (70%) і портальних (30%) вен з наступною атрофією печінки і втратою частини функціонуючих гепатоцитів;

при ЦП спостерігається уповільнення кровотоку в ворітної вени, що створює додаткові умови для формування тромбу.

Крім того, є дані про відновлення кровотоку в ворітної вени без розвитку шлунково-кишкових кровотеч при проведенні антикоагулянтної терапії у даної категорії хворих. Однак ці дослідження включають невелике число спостережень, як правило неконтрольованих, і їх результати не можуть вважатися статистично достовірними [21].

Чи існує альтернатива медикаментозному тромболізису? В даний час в якості альтернативи активно обговорюють інвазивний прямий і непрямий тромболізис.

При прямому тромболізисі, який більш складний з технічної точки зору, антикоагулянт доставляється безпосередньо в місце тромбозу (в ворітну або брижових вену) через транс'югулярний шунт або черезшкірний трансгепатіческій шлях з наступним відсмоктуванням тромбу, балонної дилатацією або стентуванням. Прямий тромболізис здійснюється при гострому ТВВ, поки не сформувалася мережа колатеральних судин.

При непрямому тромболізисі проводиться катетеризація стегнової або променевої артерії з подальшою доставкою антикоагулянту (наприклад, урокінази) в верхню брижових вену. Непрямий тромболізис може сприяти лізису тромбу, стимулювання колатерального ангіогенезу і поліпшенню клінічної картини [22].

Зверніть увагу: зазначені вище малоінвазивні методи інтервенційної радіології можуть бути використані тільки в разі гострого та підгострого тромбозу ворітної і верхньої брижової вен під час відсутності ознак некрозу кишечника, перфорації або перитоніту.

Пряма тромбектомія як альтернатива медикаментозному тромболізису при ТВВ не рекомендується через ризик розвитку ретромбоза і післяопераційних ускладнень. Однак тромбектомія при тривалості тромбозу менше 30 днів (шляхом черезшкірного трансгепатіческого підходу) може мати ряд переваг.

При хронічному ТВВ методом вибору може бути «хірургічна декомпресія» - шунтування, до якого вдаються при неефективності лікування ускладнення портальної гіпертензії (кровотечі з варикозних розширених вен) медикаментозними або ендоскопічними методами (ендолігірованіе і склеротерапія). Разом з тим треба пам'ятати, що в 37% випадків ТВВ супроводжується тромбозом в селезінкових і брижових венах. Отже, зазначений метод в цьому випадку вважається нерадикальних. До переваг шунтування відносять можливість курації портальної біліопатіі, гиперспленизма.

Існує кілька варіантів шунтування: спленоренальний, мезокавальное, ілеоренальное «бік у бік», накладення шунта між верхньої брижової і портальної венами, TIPS [18].

ТВВ як діагностичний і прогностичний фактор

Ще один важливий клінічний момент - можливість використання факту розвитку ТВВ як прогностичного критерію при різних станах. Так, поряд з віком і показниками шкали MELD розвиток ТВВ служить додатковим предиктором несприятливого прогнозу після трансплантації печінки.

Ще недавно ТВВ був абсолютним протипоказанням для трансплантації печінки. Перші відомості про успішну трансплантацію печінки у пацієнтів з ТВВ з'явилися в 1985 р [23]. В даний час ТВВ можна розглядати як показання для трансплантації при неефективності консервативних або хірургічних методів лікування (за аналогією з пацієнтами з енцефалопатією, гіпоксією і гіпертензією легеневої артерії).

Висновок

Довгий час вважалося, що тромбоз ворітної вени - рідкісна патологія. Однак уже в 1970-і рр. в дослідженнях була продемонстрована істотна частота народження ТВВ (1%) в загальній популяції, що, ймовірно, обумовлено вдосконаленням методів діагностики (КТ, МРТ з контрастуванням). Клінічні прояви ТВВ вкрай різноманітні - починаючи з безсимптомного течії при хронічному тромбозі і закінчуючи ішемією та інфарктом кишечника при гострому тромбозі з включенням мезентеріальних судин. При гострому ТВВ проводиться антикоагулянтна терапія з метою запобігання поширенню тромбу на мезентеріальні судини і реканалізації існуючого тромба. Альтернативою медикаментозного тромболізису можна вважати прямий і непрямий тромболізис з введенням антикоагулянту безпосередньо в ворітну або брижових вену. Питання лікування хронічного тромбозу залишається діскутабельним: через відсутність контрольованих досліджень рекомендації при хронічному ТВВ збігаються з такими при лікуванні портальної гіпертензії у хворих ЦП. У некоррігіруемой випадках портальної біліопатіі і гиперспленизма можливе проведення різних видів шунтування.