ЗНАЧЕННЯ сукцинатдегідрогеназу В ПРОЦЕСІ РОЗВИТКУ ЗЛОЯКІСНИХ ПУХЛИН

1. бібліографічна ПОСИЛАННЯ

1 Кіт О.І. 1 Гончарова О.С. 1 Шіхлярова А.І. 1 Лукбанова Е.А. 1 Ширнин Е.А. 1 Ульянова Ю.В. 1 Енгибарян М.А. 1

1 Федеральне державне бюджетна установа "Ростовський науково-дослідний інститут" Міністерства охорони здоров'я Росії

Пухлинна трансформація клітини тісно пов'язана зі зміною метаболічних шляхів її енергозабезпечення. Для ракових клітин характерно порушення процесу клітинного дихання і підвищення швидкості гліколізу. Цю гіпотезу підтверджують результати численних досліджень, що демонструють зниження рівнів експресії дихальних білків, а також втрату активності деяких мітохондріальних ферментів при канцерогенезі. У зв'язку з цими фактами, особливе значення має вивчення сукцинатдегідрогенази (СДГ) - ферменту внутрішньої мітохондріальної мембрани, залученого в базові процеси енергозабезпечення. Відомості про те, що мутації генів, що кодують СДГ, асоційовані з формуванням нейроендокринних неоплазий, підтверджують гіпотезу про значну роль цього ферменту в розвитку пухлинного процесу. Однак, в останні роки з'явилися дані, що ставлять під сумнів концепцію про переважання гліколізу над клітинним диханням при канцерогенезі. У ряді досліджень було продемонстровано, що в деяких пухлинах рівень споживання кисню був навіть вищим, ніж в нормальних тканинах. Також були отримані суперечливі результати про активність СДГ при раку яєчників. Аналіз даних вітчизняної та зарубіжної літератури показав, що відмінності в енергетичному метаболізмі, ймовірно, пов'язані з різною локалізацією, типом пухлини або можуть бути обумовлені відмінностями тканинного гомеостазу.

канцерогенез

мітохондрії

сукцинатдегідрогеназа (СДГ).

1. Warburg O. On the origin of cancer cells // Science. - 1956. - Vol. 123. - № 3191. - P. 309-314.

2. Механізми інтеграції клітинного обміну / С.А. НЕЙФІЛА [и др.] - Л .: Наука, 1967. - 315 с.

3. Шапот В.С. Біохімічні аспекти пухлинного росту. - М .: Медицина, 1975. - 304 с.

4. Зотін А.І. Феноменологічна теорія розвитку, зростання і старіння організму / А.І. Зотін, Р.С. Зотін. - М .: Наука, 1993. - 364 с.

5. Фермент сукцинатдегідрогеназа (SDH) і його роль при спадкових аденомах гіпофіза / Ю.В. Панкратова [и др.] // Ожиріння і метаболізм. - 2013. - № 4. - С. 10-15.

6. Bersang AB, Bube S., Fode M., Azawi NH Hand-assisted laparoscopic partial nephrectomy for large renal carcinoma with succinate dehydrogenase deficiency // Journal of endourology case reports. - 2018. - Vol. 4 (1). - P. 12-14.

7. Miettinen M., Lasota J. Succinate dehydrogenase deficient gastrointestinal stromal tumors (GISTs) - A review // J. Biochem. Cell. Biol. - 2014. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112081 (дата звернення: 15.04.2018).

8. Aldera AP, Govender D. Gene or the month: SDH // J. Clin. Pathol. - 2018. - Vol. 71 (2). - P. 95-97.

9. Xiao Z., Liu S., Ai F. et al. SDHB downregulation facilitates the proliferation and invasion of colorectal cancer through AMPK functions excluding those involved in the modulation of aerobic glycolysis // Experimental and therapeutic medicine. - 2018. - Vol. 15. - P. 864-872.

10. Yankovskaya V., Horsefield R. et al. Architecture of succinate dehydrogenase and reactive oxygen species generation // Science. - 2003. - Vol. 299 (5607). - P. 700-704.

11. Вплив озоноване середовищ на ферментативну активність лімфоцитів крові при хіміотерапії раку молочної залози / О.І. Кіт [и др.] // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2013. - № 3. - URL: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=8926 (дата звернення: 15.04.2018).

12. Кавцевіч М.М. Цитохимические дослідження структури популяції лімфоцитів периферичної крові афалін // Известия Самарського наукового центру Російської академії наук. - 2011. - Т. 13. - № 1. - С. 1113-1118.

13. Dai Z., Pan S., Chen C. et al. Down regulation of succinate dehydrogenase subunit B and up regulation of pyruvate dehydrogenase kinase 1 predicts poor prognosis in recurrent nasopharyngeal carcinoma // Tumour Biol. - 2016. - Vol. 37. - P. 5145 5152.

14. Метаболізм кисню в епітеліальної пухлинної тканини яєчників / І.І. Антонеева [и др.] // Вісник СамГУ. Природничо-серія. - 2005. - № 6 (40). - С. 158-165.

15. King A., Selak MA, Gottlieb E. Succinate dehydrogenase and fumarate hydratase: linking mitochondrial dysfunction and cancer // Oncogene. - 2006. - Vol. 25. - P. 4675-4682.

16. Ricketts C., Woodward ER, Killick P. et al. Germline SDHB mutations and familial renal cell carcinoma // J. Natl.Cancer Inst. - 2008. - Vol. 100 (17). - Р. 1260-1262.

17. Метаболічна модуляція протипухлинного ефекту цитостатиків в експерименті та клініці / Л.Ю. Владимирова [и др.] // Злоякісні пухлини. - 2014. - С. 42-47.

18. Zhang D., Wang W., Xiang B. et al. Reduced succinate dehydrogenase B expression is associated with growth and de-differentiation of colorectal cancer cells // Tumour Biol. - 2013. - Vol. 34. - P. 2337-2347.

19. Chen L., Liu T., Zhang S. et al. Succinate dehydrogenase subunit B inhibits the AMPK HIF 1α pathway in human ovarian cancer in vitro // J. Ovarian Res. - 2014. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4279696/ (дата звернення: 15.04.2018).

20. Шіхлярова А.І. Роль біотропного параметрів електромагнітних полів в підвищенні неспецифічної протипухлинної резистентності: автореф. дис. ... д-ра. біол. наук. (14.00.14). - Ростов-на-Дону, 2001. - 52 с.

21. Роль цАМФ-індукованих ефектів регуляції клітинного метаболізму при експериментальній хіміотерапії пухлин / О.І. Кіт [и др.] // Сибірське медичне огляд. - 2014. - № 2. - С. 34-37.

22. Vanharanta S., Buchta M., McWhinney SR et al. Early-onset renal cell carcinoma as a novel extraparaganglial component of SDHB-associated heritable paraganglioma // Am. J. Hum Genet. - 2004. - Vol. 74 (1). - P. 153-159.

23. Guerra F., Guaragnella N., Arbini AA et al. Mitochondrial dysfunction: a novel potential driver of epithelial-to- mesenchymal transition in cancer // Frontiers in Oncology. - 2017. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5716985 (дата звернення: 15.04.2018).

24. Schaefer IM, Hornick JL, Bovée JVMG The role of metabolic enzymes in mesenchymal tumors and tumor syndromes: genetics, pathology, and molecular mechanisms // Lab Invest. - 2018. - Jan 16. doi: 10.1038 / s41374-017-0003-6.

25. Letouze E., Martinelli C., Loriot C. et al. SDH mutations establish a hypermethylator phenotype in paragangli-oma // Cancer Cell. - 2013. - Vol. 23 (6). - P. 739-752.

26. Loriot C., Burnichon N., Gadessaud N. et al. Epithelial to mesenchymal transition is activated in metastatic pheochromocytomas and paragangliomas caused by SDHB gene mutations // JCEM. - 2012. - Vol. 97. - P. 954-962.

27. Loriot C., Domingues M., Berger A. et al. Deciphering the molecular basis of invasiveness in SDHB-deficient cells // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6 (32). - P. 32955-32965.

28. Burnichon N., Brire JJ, Lib R. et al. SDHA is a tumor suppressor gene causing paraganglioma // Hum Mol Genet. - 2010. - Vol. 19 (15). - P. 3011-3020.

29. Aspuria PP, Lunt SY, Varemo L. et al. Succinate dehydrogenase inhibition leads to epithelial-mesenchymal tran-sition and reprogrammed carbon metabolism // Cancer Metab. - 2014. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4322794 (дата звернення: 15.04.2018).

30. Wang H., Chen Y., Wu G. SDHB deficiency promotes TGFbeta-mediated invasion and metastasis of colorectal cancer through transcriptional repression complex SNAIL1-SMAD3 / 4 // Transl Oncol. - 2016. - Vol. 9 (6). - P. 512-520.

31. Mannelli M., Canu L., Ercolino T. et al. Diagnosis of endocrine disease: SDHx mutation: beyond pheochromocytomas and paragangliomas // Eur. J. Endocrinol. - 2018. - Vol. 178 (1). - P. 11-17.

32. Cardaci S., Zheng L., MacKay G. et al. Pyruvate carboxylation enables growth of SDH deficient cells by supporting aspartate biosynthesis // Nat. Cell. Biol. - 2015. - Vol. 17. - P. 1317 тисячі триста двадцять шість.

33. Tseng P.-L., Wu W.-H., Hu T.-H. et al. Decreased succinate dehydrogenase B in human hepatocellular carcinoma accelerates tumor malignancy by inducing the Warburg effect // Scientific Reports. - 2018. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5814459/ (дата звернення: 15.04.2018).

34. Інжеваткін Є.В. Закономірності змін внутрішньоклітинних обмінних процесів в умовах канцерогенезу у мишей з асцитної карциномою Ерліха: дис. ... д-ра. біол. наук. (14.03.03). - Красноярськ, 2018. - 227 с.

35. Куликов В.А. Метаболічний перепрограмування ракових клітин / В.А. Куликов, Л.Є. Бєляєва // Вісник ВГМУ. - 2013. - Т. 12. - № 2. - С. 6-18.

36. Куликов В.А. Про біоенергетиці пухлинної клітини / В.А., Куликов, Л.Є. Бєляєва // Вісник ВГМУ. - 2015. - Т. 14. - № 6. - С. 5-14.

37. Smolkova K., Bellance N., Scandurra F. et al. Mitochondrial bioenergetic adaptations of breast cancer cells to aglycemia and hypoxia // J. Bioenerg Biomembr. - 2010. - Vol. 42 (1). - P. 55-67.

38. Szarek E., Ball ER, Imperiale A. et al. Carney triad, SDH-deficient tumors, and Sdhb +/- mice share abnormal mitochondria // Endocr Relat Cancer. - 2015. - Vol. 22 (3). - P. 345-452.

39. Kato Y., Maeda T., Suzuki A., Baba Y. Cancer metabolism: New insights into classic characteristics // Japanese Dental Science Review. - 2018. - Vol. 54. - P. 8-21.

40. Akram M. Mini-review on glicolisis and cancer // J. Cancer Educ. - 2013. - Vol. 28 (3). - P. 454-457.

41. Bonnet S., Archer SL, Allalunis-Turner J. et al. A mitochondria-K + channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth // Cancer Cell. - 2007. - Vol. 11 (1). - P. 37-51.

42. Fantin VR, St-Pierre J., Leder P. Attenuation of LDH-A expression uncovers a link between glycolysis, mitochondrial physiology, and tumor maintenance // Cancer Cell. - 2006. - Vol. 9 (6). - P. 425-434.

43. Navarro P., Bueno MJ, Zagorac I. et al. Targeting tumor mitochondrial metabolism overcomes resistance to antiangiogenics // Cell Rep. - 2016. - Vol. 15. - P. 2705 2718.

В останні роки в області дослідження проблем канцерогенезу особлива увага приділяється вивченню метаболічних процесів, що протікають в мітохондріях пухлинних клітин. Гіпотезу про те, що виникнення і розвиток злоякісних новоутворень пов'язане з порушенням клітинного дихання і компенсаторним посиленням гліколізу, першим висунув О. Варбург [1].

В ході подальшого вивчення проблеми було здійснено ряд спроб пояснити цю особливість енергетики канцерогенезу - виникли мембранна теорія С.А. Нейфаха, ізоензімних гіпотеза В.С. Шапот, мітохондріальна теорія раку А.І. Зотін [2-4].

Згідно мембранної теорії зміна енергетики клітини пов'язано з пошкодженням мембран мітохондрій і роз'єднанням протікають в ній біохімічних процесів [2]. З позиції ізоензімних гіпотези причиною метаболічного зсуву є порушення послідовності синтезу ізоформ деяких ферментів, в результаті змінюється їх співвідношення, що тягне за собою збільшення швидкості гліколізу [3]. Відповідно до концепції мітохондріальної теорії раку розвиток злоякісних пухлин пов'язано з появою в клітинах мутантних форм мітохондрій, що мають дефекти в зовнішній мембрані, що призводить до збільшення її проникності і, як наслідок, зміни регуляторних механізмів дихання і гліколізу. В рамках цієї теорії були зроблені перші спроби пояснити, як зміни в мітохондріях, що впливають на формування енергетичного метаболізму ракового типу, пов'язані з функціональним станом онкогенов трансформованих клітин [4].

Незважаючи на те що автори перерахованих гіпотез мають різний погляд на проблему, вони не суперечать, а швидше доповнюють один одного, так як дефекти мітохондрій і їх мембран можуть призводити до порушення роботи розташованих в них ферментативних систем, що в свою чергу веде до перебудови метаболічних процесів - так відбувається формування нового типу клітин з високою швидкістю гліколізу.

У світлі цих теорій особливе значення має вивчення мітохондріальних ферментів. В контексті дослідження ролі мітохондріальних білків у розвитку злоякісних пухлин одним з найбільш цікавих і перспективних є сукцинатдегідрогеназа.

Сукцинатдегідрогеназа (сукцинат-убіхінон-оксідорекдуктаза, СДГ, SDH) - це гетеротетрамерний мембранно-протеїновий комплекс, що складається з 4 субодиниць, розташований у внутрішній мембрані мітохондрій. Субодиниці A і B мають гідрофільні властивості і звернені в матрикс, а субодиниці C і D - гідрофобні і знаходяться безпосередньо в фосфоліпідних шарі внутрішньої мембрани [5-7].

СДГ одночасно бере участь в циклі трикарбонових кислот, окислюючи сукцинат до фумарату, і перенесення електронів, відновлюючи убихинон, представляючи собою II білковий комплекс електронтранспортной ланцюга [8-10]. Таким чином, СДГ є одним з ключових ланок у процесі енергозабезпечення клітини.

Незважаючи на велику кількість робіт, присвячених вивченню СДГ і інших мітохондріальних ферментів [11-13], їх роль у зміні біоенергетики клітини при розвитку злоякісних пухлин не цілком ясна, так як результати деяких досліджень носять неоднозначний характер [14-16].

У ряді досліджень була переконливо продемонстрована взаємозв'язок між порушенням функціональної активності мітохондрій, роз'єднанням роботи дихальних ферментів і прогресуванням злоякісних новоутворень [17-19].

У наших роботах по оцінці впливу електромагнітних полів на неспецифічну протипухлинну резистентність було показано достовірне зниження, а в 41% випадків повна відсутність гранул формазану - пофарбованого продукту реакції СДГ з нітротетразоліем фіолетовим в лімфоцитах периферичної крові у тварин з прогресуючою пухлиною (штам саркоми 45), що вказує на прямий зв'язок енергетичних процесів з ростом злоякісних новоутворень [20].

Взаємозв'язок активності мітохондріальних ферментів зі ступенем прогресії / регресії пухлини виявлено в роботі по вивченню впливу комбінованої протипухлинної терапії, а саме поєднання курсового введення циклофосфану і циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). При регресії пухлини відзначався більш високий рівень активності СДГ в порівнянні з контрольною групою [21]. Це підкреслює необхідність використання в протипухлинної терапії чинників управління клітинного метаболізму, ключову роль в якому грає цАМФ.

Використовуваний в перерахованих вище дослідженнях цітобіохіміческій метод оцінки енергопродукції лімфоцитів став стандартним критерієм, що дозволяє виміряти ряд показників активності СДГ, визначити різні функціональні стану мітохондрій і отримати уявлення про енергетичну метаболізмі клітин в нормі і при патології.

Уявлення про роль СДГ як про носія інформації про канцерогенезі значно розширили дослідження в області генетики та молекулярної біології [22-24]. Відкриття мутацій в генах, що кодують ферменти ізоцитратдегідрогеназа, сукцинатдегідрогеназу і фумарази, не тільки допомогло розкрити принципи перепрограмування метаболічних шляхів, а й зрозуміти механізми епігенетичної дисрегуляции при раку [23].

СДГ і фумарази діють як супресори пухлин, а їх геномна інактивація призводить до накопичення сукцината і фумарату відповідно. Надлишок фумарата, пов'язаний з мутаціями фумарази, може привести до зниження активності сукцинатдегідрогенази і збільшення концентрації сукцинату в дефіцитних по фумарази пухлинах. Дефіцит СДГ може виникати в результаті зародкових мутацій його субодиниць A, B, C або D і виявляється при аутосомно-домінантною сімейної парагангліоми / феохромоцитоме і синдромі Карні-Стратакіса (комбінації парагангліоми і шлунково-кишкової стромальной пухлини).

Навпаки, пацієнти з не спадковими типами пухлин, включаючи парагангліях, шлунково-кишкову стромальних пухлина і легеневу хондр, зазвичай не мають зародкових мутацій СДГ, у них інактивація даного ферменту відбувається внаслідок метилування промотору субодиниці C [24]. У метастатических феохромоцитома і парагангліоми мутації субодиниці B пов'язані з активацією SNAIL / SLUG-сигнального шляху в результаті епігенетичного ремоделювання за рахунок гіперметілірованіе промоторних острівців CpG [25-27].

Гіпотезу про те, що функціональний стан СДГ впливає на розвиток пухлинного процесу, також підтверджують відомості про те, що катехоламінпродуцірующая абдомінальний парагангліома асоційована з мутацією гена субодиниці А. В дослідженні Burnichon N. і співавт. було переконливо продемонстровано, що дана мутація призводить до втрати активності СДГ в пухлинних тканинах [28]. Крім того, мутації гена субодиниці B є чинником, що обумовлює злоякісність феохромоцитом і парагангліїв, а також предиктором несприятливого прогнозу [26]. Дефекти субодиниці B були ідентифіковані при серозному раку яєчника [29], колоректальний рак [30] і при сімейної нирково-клітинної карциноми [31].

Дисфункція субодиниці B СДГ також впливає на придушення α-кетоглутаратзавісімого синтезу гістонових і ДНК-деметілазу, які можуть впливати на експресію генів-супресорів пухлин і онкогенов [32].

Таким чином, показано, що втрата функціональної активності СДГ є фактором аеробного гліколізу і прогресування раку, проте механізми, що лежать в основі біоенергетичного перемикання клітин з одного типу енергозабезпечення на інший, до сих пір не цілком зрозумілі. Було висловлено припущення, що дефіцит або відсутність функціональної активності СДГ провокує перехід клітини на аеробний гліколіз опосередковано через АМФ-активованої протеинкиназу - білок, який контролює енергетичну рівновагу клітини [19].

На користь цієї гіпотези свідчать результати роботи Xiao Z. і співавт. - аналіз експресії профілів АМФ-активованої протеїнкінази (АМФК) і субодиниці B СДГ показав зниження експресії білка субодиниці B в тканинах, уражених на колоректальний рак, в порівнянні з тканинами паракарціноми, тоді як експресія AMФK була збільшена при колоректальному раку. В in vitro моделях надекспресія і нокдауну субодиниці B СДГ із застосуванням культури клітин карциноми товстої кишки HT-29 було показано, що нокдаун збільшує експресію АМФК і фАМФК, в той час як надлишкова експресія субодиниці B СДГ зменшує експресію тільки АМФК. Експерименти, пов'язані з втратою або посиленням функції СДГ, показали, що цей білок регулює експресію і активність АМФК за принципом негативного зворотного зв'язку [9].

Зниження експресії субодиниці B СДГ сприяло виживання, міграції та інвазії клітин карциноми товстої кишки HT-29, в той час як надекспресія порушувала їх міграцію і інвазію. При пригніченні і активації АМФК був отриманий протилежний ефект. Ці результати показують, що АМФК може опосередковувати вплив сукцинатдегідрогенази на проліферацію та міграцію клітин при колоректальному раку [9].

Схожі результати продемонстровані в експерименті з мишами, нокаутувавши за геном субодиниці B сукцинатдегідрогенази. Було показано, що проведення ін'єкцій культури клітин гепатоцелюлярної карциноми в хвостову вену і підшкірно призводило до утворення пухлини великого обсягу і прискореного метастазування раку [33]. Встановлено, що зниження експресії субодиниці B СДГ пов'язано cо ступенем прогресії пухлини і поганий здатності до виживання особин [33].

Недавні дослідження виявило, что мутації, Які обумовлюють Втрата ферментатівної актівності СДГ І, як наслідок, Накопичення сукцината и фумарату, актівують гіпоксія-індуцібельній фактор HIF-1α и его спадній гликолитический шлях. HIF-1α ініціює експресію генів, відповідальних за посилення гліколізу, а також залучених до процесу ангіогенезу [33].

У нормі в тканинах міститься невелика кількість HIF-1α завдяки безперервному розщепленню його специфічними ферментами, а при пухлинної гіпоксії відбувається гальмування цієї реакції. Автори припускають, що порушення розщеплення, накопичення і активація HIF-1α пов'язані з дефектом СДГ і, отже, з накопиченням сукцината, який в свою чергу пригнічує фермент, відповідальний за деградацію HIF-1α. Крім цього, HIF-1α знижує швидкість окисного декарбоксилювання пірувату, пригнічуючи піруватдегідрогенази і впливаючи на інтенсивність окисного фосфорилювання [34]. При цьому в деяких пухлинах спостерігається висока активність HIF-1α навіть в присутності кисню. Це стан, відоме як псевдогіпоксія, продемонстровано на прикладі новоутворень, пов'язаних з втратою функцій або відсутністю пухлинного супрессора pVHL (Von Hippel-Lindau), сукцинатдегідрогенази або фумаратгідратази. Таким чином, гіпоксичні умови і активація HIF-1α пов'язані з первинними порушеннями обмінних процесів в мітохондріях, які можуть призводити до злоякісного переродження клітини [34], однак представлені в літературі результати вивчення даного феномена суперечливі [13].

Не цілком однозначні дані представлені в роботі по визначенню активності мітохондріальних ферментів сукцинатдегідрогенази (СДГ) і цитохромоксидази (ЦХО) в тканинах при раку яєчників. Показаний нижчий рівень активності цих ферментів у хворих на рак яєчників на всіх клінічних стадіях захворювання як в групі жінок з репродуктивним віком, так і в групі жінок, що знаходяться в менопаузі, в порівнянні з групою умовно здорових пацієнток. Аналіз СДГ і ЦХО в динаміці показав тенденцію до зниження активності в кожній наступній стадії захворювання по відношенню до попередньої. Цікаво відзначити, що в даному дослідженні, незважаючи на загальну односпрямованість змін, в групі з раком яєчників були зареєстровані окремі випадки активності ферменту, що перевищує таку в тканинах здорових яєчників [13].

Такі парадоксальні результати автори пояснюють тим, що, найімовірніше, в складі пухлин присутні кілька клонів клітин з різним типом метаболізму, зокрема, що відрізняються за рівнем ферментативної активності. Відомо, що механізми метаболічного перепрограмування багато в чому залежать від пухлинного мікрооточення [35; 36]. Одне покоління клітин розвивається в гіпоксичних умовах, які провокують великий ангіогенез, відповідно, наступні покоління розвиваються в умовах реоксигенації. Відмінності в тканинному мікрооточенні призводять до того, що в декількох поколіннях можуть бути активовані альтернативні метаболічні шляхи енергозабезпечення [13].

У роботі по вивченню тканинного дихання і гліколізу при пухлинному процесі показано, що в мітохондріях, виділених з швидкозростаючих гепатит, окислення сукцинату протікало з тією ж швидкістю, як і в клітинах здорової печінки, але при цьому співвідношення АДФ / АТФ свідчило про підвищення проникності мітохондріальної мембрани [32; 37]. Також встановлено, що в пухлинних клітинах пацієнтів, незалежно від діагнозу або типу пухлини, цитоплазма містила підвищену кількість мітохондрій, позбавлених крист і мають інші структурні аномалії [38]. Ці дані вказують на наявність мітохондріальних дефектів, але не на втрату ферментативної активності СДГ [32; 37].

Також було виявлено, що при дефіциті глюкози ракові клітини можуть перемикатися з гліколізу на окисне фосфорилювання або комбінувати ці процеси в залежності від своїх енергопотреб і біодоступності енергетичних субстратів і ферментів [37; 39; 40].

Зокрема, при інгібуванні лактатдегідрогенази або активації піруватдегідрогенази відбувається індукція окислення пірувату в мітохондріях і стимуляція тканинного дихання [41; 42]. Це вказує на те, що в цих клітинах немає порушень функціонального стану мітохондріальних ферментів і розвиток пухлини може бути не пов'язане з мутаціями в генах, що тягнуть за собою втрату ферментативної активності. У той же час ряд пухлинних клітинних ліній, для яких основним способом отримання енергії є гліколіз, при нестачі глюкози демонструє здатність забезпечувати себе енергією за рахунок окисного фосфорилювання [39].

Подальші дослідження на прикладі моделей пухлин молочної залози і легенів показали, що клітинний перехід від гліколізу до мітохондріального окислювального фосфорилювання ініціюють інгібітори мультітірозінкінази антіангіогенеза, і це метаболічну перемикання відбувається за допомогою придушення HIF-1α і підвищення активності АМФ-активованої протеїнкінази (AMФK). AMФK безпосередньо контролює енергетичну рівновагу клітини: вона активується при значному споживанні енергії і наростанні внутрішньоклітинного вмісту АМФ, в результаті чого клітина переходить в енергозберігаюче стан [43].

Така пластичність механізмів утворення енергії в залежності від мікрооточення, ймовірно, є наслідком своєрідного відбору та формування клону клітин з нестабільним геномом. Нестабільність генома обумовлює їх здатність швидко адаптуватися до мінливих умов, що, в свою чергу, забезпечує високу виживаність ракових клітин поряд зі зниженою чутливістю до імунним атакам і сигналам, який ініціює апоптоз.

Подібного роду перепрограмування, що характеризується зрушенням в енергозабезпеченні від дихання до гликолизу, є важливою, але не обов'язковою рисою, притаманною раковим клітинам. Зміни активності мітохондріальних ферментів відображають лише частину всієї картини метаболічної перебудови при канцерогенезі.

Проте зв'язок між біоенергетичними змінами і прогресуванням пухлини важлива для розуміння канцерогенезу і для подальшого визначення потенційних терапевтичних цілей. Більш детальне розуміння ролі мітохондріальних ферментів, в тому числі і СДГ, при канцерогенезі може сприяти розробці нових методів лікування, які будуть націлені на функціональні зміни в пухлинних клітинах.

бібліографічна ПОСИЛАННЯ

Кіт О.І., Гончарова О.С., Шіхлярова А.І., Лукбанова Е.А., Ширнин Е.А., Ульянова Ю.В., Енгибарян М.А. ЗНАЧЕННЯ сукцинатдегідрогеназу В ПРОЦЕСІ РОЗВИТКУ ЗЛОЯКІСНИХ ПУХЛИН // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2018. - № 3.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=27620 (дата звернення: 07.07.2019).

Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»

(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)