синдром Кушинга

Синдром Кушинга (СК) - це комплекс клінічних симптомів, що виникають внаслідок надлишку ГКС. Субклінічна гіперкортизолемія, яку найчастіше діагностують при дослідженнях з приводу інціденталоми надниркової залози - це стан незначного надлишку ГКС, викликане надмірною секрецією кортизолу пухлиною наднирника, що приводить до пригнічення синтезу ГКС протилежним надпочечником, без характерних симптомів, але найчастіше можливі цукровий діабет, абдомінальне ожиріння, артеріальна гіпертензія, серцево-судинні події і остеопороз.

Класифікація СК в залежності від етіології:

1. Ендогенний СК: внаслідок надмірного синтезу ГКС залозами: 1) АКТГ-незалежно СК (первинний гиперкортицизм):

а) автономні пухлини надниркових залоз - зазвичай поодинокі, рідше множинні аденоми; рак надниркової залози → розд. 11.6 . Пухлини, що походять з пучкової зони, секретують в надлишку виключно кортизол, інші типи пухлин (з сітчастої зони або змішані) - також і андрогени. Надлишок кортизолу пригнічує секрецію КРГ і АКТГ → відбувається атрофія тканини кори ураженого наднирника (розташованої за межами капсули пухлини), а також тканини кори другого наднирника; нерідко виникають множинні вузли кори надниркової залози (описувані як нодулярна гіперплазія), що є поліклональними утвореннями, на відміну від аденом, що розвиваються з моноклонального джерела.

б) макронодулярного гіперплазія надниркових залоз - причиною є ектопічні рецептори в корі надниркових залоз, що реагують на нетипові стимулюючі подразники, найчастіше на шлунковий інгібіторний пептид (GIP), в даний час званий глюкозозалежний інсулінотропний полипептидом, секретується після їжі в травному тракті; інші стимулюючі фактори - це катехоламіни, вазопресин, ТТГ, ЛГ, хоріонічний гонадотропін (ХГЧ), ФСГ, естрогени у високій концентрації, пролактин і інтерлейкін 1;

в) Мікронодулярний гіперплазія надниркових залоз (первинна пигментированная Мікронодулярний гіперплазія [дисплазія] кори надниркових залоз) - генетично детермінована сімейна форма (синдром Карнєєв, з наявністю інших порушень: міксом шкіри, серця і молочних залоз, світло-коричневих плям на шкірі, пухлин яєчок, іноді інших ендокринологічних порушень, напр. акромегалії) і спорадична форма, при якій можуть грати роль імуноглобуліни, що провокують гіперплазію кори надниркових залоз. Подібно до інших АКТГ- незалежним формам, тканину наднирника між вузликами може мати атрофічний характер.

2) АКТГ-залежний СК (вторинний гиперкортицизм) - гипофизарная форма (надлишковий синтез АКТГ гіпофізом, інакше кажучи, хвороба Іценко-Кушинга → розд. 8.4.3 ; найчастіша причина СК), синдром ектопічної секреції АКТГ пухлиною, локалізованої поза гіпофіза (значно рідше) або синдром ектопічної секреції КРГ (найрідше).

2. Екзогенний СК: викликаний прийомом глюкокортикостероїдних препаратів, в дозах, що перевищують необхідні для замісної терапії (найбільш часта причина СК), незалежно від форми ЛЗ (таблетки, інгаляційні препарати, мазі, розчини для ін'єкцій, в т. Ч. Для внутрішньосуглобових). наверх

Клінічна картина І ПРИРОДНИЙ ПРОТЯГОМ наверх наверх

1. Суб'єктивні симптоми:

зміна рис обличчя або фігури тіла, м'язова слабкість і погана переносимість фізичного навантаження, схильність шкіри до травматизації - важко загоюються виразки, схильність до виникнення гематом; полидипсия і поліурія (→ необхідно проконтролювати гликемию; у важких випадках може розвинутися гіперосмолярний гіперглікемічний синдром); підвищений апетит; головний біль та запаморочення (→ слід проконтролювати артеріальний тиск); емоційна лабільність, схильність до депресії, погіршення пам'яті, рідко психотичні стани; болю в кістках (в разі остеопорозу → слід шукати патологічні переломи тіл хребців, ребер, лобкових і сідничних кісток); схильність до інфекцій, особливо опортуністичних (напр. грибкових), часто з важким перебігом, а також до туберкульозу; симптоми ішемічної хвороби серця (→ виконати контроль ліпідограмми), серцевої недостатності або венозних тромбозів і тромбоемболій (протромботичні дію ГКС), симптоми виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки (особливо у пацієнтів, які приймають нестероїдні протизапальні засоби); симптоми сечокам'яної хвороби (через гиперкальциурии і гіперфосфатуріі); зниження потенції у чоловіків, мізерні менструації або вторинна аменорея у жінок. наверх

2. Об'єктивні симптоми: ожиріння центрального типу, з відкладенням жиру на тулубі і шиї ( «бичача шия»), з наявністю жирових подушок в надключичних ямках і з тонкими кінцівками; особа округле ( «місяцеподібне обличчя»), часто почервоніле (внаслідок гіперемії і стоншування шкіри), з розширеними судинами; коротка товста шия; атрофія м'язів кінцівок і тулуба; широкі, червоні або червоно-сині розтяжки на шкірі живота, стегон, молочних залоз, а у молодих осіб - також навколо пахвових, ліктьових і підколінних ямок (→ слід диференціювати з вузькими, рожевими, множинними розтяжками шкіри, які виникають у молодих осіб у період швидкого збільшення маси тіла і з часом бліднуть); витончення шкіри, легко виникають крововиливи в шкіру, іноді спонтанні петехии; симптоми гіперандрогенізаціі різного ступеня тяжкості - вугрові висипання і гірсутизм (→ слід виконати диференціальну діагностику з синдромом полікістозних яєчників); артеріальна гіпертензія (у більшості хворих, в основному легка або помірна), гіперпігментація шкіри (у пацієнтів з тривало існуючою високою концентрацією АКТГ); набряки на нижніх кінцівках.

3. Природний перебіг: при субклінічному СК, навіть тривалому, розвиток характерного комплексу симптомів може не відбутися; ризик прогресування в виражену форму СК невисокий, тому субклинический СК не слід спочатку розглядати як ранню фазу СК. Розгорнутий СК діагностується лише на пізній стадії довгостроково протікає хвороби. Значно частіше присутні тільки деякі симптоми, напр. порушення толерантності до глюкози або цукровий діабет, дисліпідемія, артеріальна гіпертензія і швидке збільшення маси тіла (ожиріння), складові картину метаболічного синдрому; також підвищується ризик остеопорозу.

ДІАГНОСТИКА наверх

СК слід підозрювати і діагностувати в наступних ситуаціях:

1) у пацієнтів з множинними і прогресуючими симптомами гіперкортизолемія, особливо з найбільш характерними (типові розтяжки, атрофія проксимальних груп м'язів нижніх кінцівок і плечових областей, гіперемія обличчя, легке виникнення синців);

2) у пацієнтів з атиповим перебігом артеріальної гіпертензії, цукрового діабету або остеопорозу, що викликає підозру про їх вторинному походження (особливо при резистентності до лікування або виникнення у осіб молодого віку);

3) при випадковому виявленні пухлини надниркової залози (інціденталома).

При істотному клінічному підозрі на наявність СК одиничного нормального результату будь-якого скринінгового аналізу недостатньо для виключення захворювання. Завжди слід виключати попередній прийом ГКС пацієнтом (екзогенний СК).

Додаткові методи дослідження

1. Основні біохімічні дослідження:

гіпокаліємія та гіперкаліурія, гіперглікемія (порушення толерантності до глюкози або цукровий діабет), підвищений вміст загального холестерину, ХС-ЛПНЩ і тригліцеридів, зниження концентрації ХС-ЛПВЩ.

2. Загальний аналіз крові:

еритроцитоз, лейкоцитоз і тромбоцитоз, підвищена концентрація гемоглобіну, лімфоцитопенія, еозинопенія, моноцитопенія.

3.

Гормональні дослідження гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи (межі норм можуть відрізнятися - необхідно упевнитися, які норми прийняті в лабораторії, яка проводить аналіз):

1) підтвердження гіперкортизолемія

- дослідження в разі підозри на наявність СК → Мал. 11.2-1 :

а) відсутність добового ритму секреції кортизолу - підвищена поздневечерняя (в 23: 00-24: 00) концентрація кортизолу в сироватці крові> 149 нмоль / л (5,4 мкг / дл) або в слині (> 4,0 нмоль / л [ 145 нг / дл]); ранкова концентрація кортизолу часто знаходиться в межах референтних значень;

б) підвищена екскреція вільного кортизолу з сечею (з метою виключення необхідні 3 добові порції сечі) - в 3-4 рази, що перевищує верхню межу норми результат (330 нмоль / 24 год [120 мкг / 24 год]);

в) недостатнє зниження концентрації кортизолу в сироватці крові при виконанні супрессивного тесту з 1 мг дексаметазону (нічний супресивний тест з дексаметазоном, короткий супресивний тест з дексаметазоном): слід призначити пацієнтові прийом 1 мг дексаметазону п / о перед сном (в 22: 00-23 : 00) і визначити концентрацію кортизолу в сироватці крові на наступний день вранці між 8:00 і 9:00 натщесерце; або при 2-денному Супресивна тесті з 2 мг дексаметазону слід призначити пацієнтові прийом 0,5 мг дексаметазону п / о кожні 6 годин протягом 2-х діб і визначити кортізолемію через 48 годин після прийому першої дози - концентрація <50 нмоль / л ( 1,8 мкг / дл) з високою ймовірністю виключає СК. Необхідно пам'ятати, що окремо взяте відхилення від норми за результатами тесту з використанням дексаметазону не може бути підставою для прийняття рішення про оперативне лікування.

Малюнок 11.2-1. Алгоритм діагностики в разі підозри синдрому Іценко-Кушинга

2) пошук причини гіперкортизолемія - дослідження, що підтверджують діагноз СК і визначають його етіологію → Мал. 11.2-2 :

а) рівень АКТГ в сироватці крові - залежить від етіології СК: рівень АКТГ <2 пмоль / л (10 нг / л) у пацієнта з гіперкортизолемія свідчить про АКТГ- незалежному СК, а> 4 пмоль / л (20 нг / л) - про АКТГ- залежному СК (хвороби Іценко-Кушинга - БИК); при значенні 2-4 пмоль / л (10-20 нг / л) слід провести тест стимуляції з КРГ;

б) тест стимуляції з КРГ (тест стимуляції синтезу АКТГ і посередньо кортизолу за допомогою КРГ): при хворобі Іценко-Кушинга характерним є багаторазове підвищення концентрації АКТГ після стимуляції КРГ, але в разі значно підвищених вихідних значень істотним прийнято вважати підвищення рівня АКТГ на ≥35 -50% і кортизолу на ≥14-20%. При АКТГ- незалежному СК відповідь на КРГ зазвичай відсутня або незначна.

в) тест інгібування 8 мг дексаметазону (2 мг кожні 6 годин протягом 2 діб; в даний час виконується рідше) - результати залежать від етіології СК; його роль полягає в диференціації між хворобою Іценко-Кушинга та автономними формами гіперкортицизму з надлишком кортизолу (гормонально активна пухлина надниркової залози, синдром ектопічеського АКТГ і нодулярна гіперплазія надниркових залоз). При хворобі Іценко-Кушинга виділення кортизолу і його метаболітів зазвичай знижується на ≥50%, при цьому в разі автономної секреції кортизолу інгібування відсутня. Результат тесту є недостовірним, напр., В разі наявності рецепторів до глюкокортикоїдів в пухлини, ектопічні секретирующие АКТГ.

г) реактивність наднирників на нетипові стимули - слід перевірити в разі підозри на макронодулярного гіперплазію наднирників; необхідно визначити рівень кортизолу в сироватці спочатку і на 30, 60, 90 і 120 хв після сніданку або після пероральної навантаження 75 г глюкози; після прийняття вертикального положення; після п / о прийому 10 мг метоклопраміду, після в / в введення 100 мкг ГнРГ або 200 мкг ТРГ; на користь діагнозу свідчить підвищення рівня кортизолу.

Малюнок 11.2-2. Алгоритм діагностики для визначення етіології синдрому Іценко-Кушинга

4. Візуалізують дослідження: МРТ гіпофіза → розд. 8.4.3 . КТ або, МРТ наднирників - зміни, що залежать від причини СК → Мал. 11.2-1 : 1) автономна пухлина / пухлини кори надниркових залоз - при КТ одностороння пухлина надниркової залози, з властивостями аденоми → розд. 11.5 ; ознаки атрофії іншого наднирника; рідше множинні білатеральні аденоми кори надниркових залоз. При МРТ значний вміст ліпідів, швидке вимивання контрастної речовини. Гормонально активний рак надниркової залози → розд. 11.6 .

2) макронодулярного гіперплазія надниркових залоз - при КТ наднирники симетричні, зазвичай збільшені, часто з поліциклічними контурами, а їх щільність відповідає аденома. МРТ виявляє в надниркових залозах значний вміст ліпідів.

3) Мікронодулярний гіперплазія надниркових залоз - при КТ і МРТ наднирники симетричні, невеликих або нормальних розмірів; діагноз виставляється интраоперационно (характерна жовто-чорне забарвлення, викликана присутністю липофусцина в вузлах). РГ кісток - ознаки остеопорозу, патологічні переломи; в дитячому та юнацькому віці часто відставання кісткового віку. Денситометрія - ознаки остеопенії або остеопорозу, особливо в поперековому відділі хребта і проксимальній частині стегнової кістки. Рецепторная сцинтиграфія з використанням аналогів соматостатину, з метою виявлення нейроендокринних пухлин, ектопічні секретують АКТГ, або сцинтиграфія з йодхолестеріном з метою виявлення ектопічні розміщеної пухлини або ідентифікації автономно-секретирующие пухлини у пацієнтів з пухлинами в обох надниркових.

діагностичні критерії

діагностичний алгоритм

→ Мал. 11.2-1 і Мал. 11.2-2 . Як підтвердження, так і виключення гіперкортизолемія вимагає проведення ≥2 різних досліджень.

1. Клінічно виражений СК: суб'єктивні і об'єктивні симптоми СК, гіперкортизолемія зі зниженим рівнем АКТГ (надниркова форма - АКТГ-незалежний СК) або з підвищеним рівнем АКТГ (аденома гіпофіза або ектопічна секреція АКТГ або КРГ - АКТГ-залежний СК); відповідь в тесті з КРГ залежить від причин гіперкортизолемія; відсутність інгібування секреції кортизолу (при пухлини надниркової залози) або інгібування тільки за допомогою великої дози [8 мг] дексаметазону (при аденомі гіпофіза); іноді підвищений рівень андрогенів. Пухлина або пухлини надниркових залоз, виявлені при КТ / МРТ, або пухлина гіпофіза при МРТ, або, значно рідше, ектопічний джерело АКТГ або КРГ, виявлений методом рецепторной сцинтиграфії.

2. Субклінічна гіперкортизолемія, викликана автономної пухлиною або пухлинами кори надниркових залоз (раніше - субклінічний синдром Кушинга) викликає багато протиріч, оскільки критерії діагностики ще не встановлені. Необхідно оцінити клінічну картину (звертаючи увагу на остеопению / остеопороз, абдомінальне ожиріння, артеріальну гіпертензію, цукровий діабет) і наступні результати додаткових досліджень (для постановки діагнозу рекомендується наявність 2-х або 3-х, і навіть 4-х критеріїв):

1) тест з 1 мг дексаметазону - концентрація кортизолу в сироватці крові ≥94 нмоль / л (3,4 мкг / дл);

2) ранкова концентрація АКТГ в сироватці <1-2 пмоль / л (5-10 пг / мл);

3) добова екскреція вільного кортизолу з сечею> верхньої межі норми;

4) концентрація кортизолу в сироватці крові в 23: 00-24: 00 ≥149 нмоль / л (5,4 мкг / дл).

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика АКТГ залежного і АКТГ незалежного СК → Мал. 11.2-2

.

Інші стану з надлишком ГКС:

1) синдром резистентності до ГКС - синдром частково порушеною чутливості ГКС рецептора (генетично обумовлений, рідкісний); підвищені концентрації АКТГ, кортизолу, андрогенів і альдостерону в сироватці крові, без симптомів надлишку кортизолу, з ознаками андрогенизации у жінок і гиперальдостеронизма; збережений добовий ритм секреції кортизолу, а також відповідь гіпофіза і надниркових залоз на КРГ. Лікування: дексаметазон 1,0-1,5 мг / сут. з метою пригнічення секреції АКТГ.

2) функціональні синдроми (т. Н. Псевдо-СК), при яких виявлена ​​гіперкортизолемія не є результатом органічних змін в межах гіпофізарно-надниркової системи, але виникає внаслідок інших порушень (гіперкортизолемія не потребує лікування):

а) депресія - гіперкортизолемія і порушення інгібування дексаметазоном, але збережений добовий ритм секреції кортизолу і нормальний рівень АКТГ;

б) вагітність - в крові підвищується рівень транскортина і, отже, кортизолу. Синтез КРГ в плаценті зростає в III триместрі, збільшується екскреція вільного кортизолу з сечею; збережений добовий ритм секреції кортизолу.

в) алкоголізм - в небагатьох випадках спостерігаються соматичні ознаки СК (зміна метаболізму кортизолу в печінці і вплив алкоголю на ЦНС); абстиненція викликає зникнення симптомів;

г) психічна анорексія - підвищений рівень кортизолу, в основному в результаті зниження ниркового кліренсу, але можливий також підвищений синтез АКТГ. Порушення інгібування дексаметазоном є ознакою придбаної резистентності ГКС рецептора, що також пояснює відсутність будь-яких ознак гіперфункції кори надниркових залоз.

ЛІКУВАННЯ

симптоматичне лікування наверх

Лікування ускладнень СК:

артеріальної гіпертензії, порушеннях вуглеводного и ліпідного обміну, остеопорозу, псіхічніх порушеннях. Деякі ускладнення знікають после успішного етіологічного лікування СК. наверх

Лікування гіперкортізолемія Залежить від етіології СК; є Вкрай необхіднім при маніфестує СК и при наявності ускладнень гіперкортізолемія. Варіантом вибору є оперативне лікування, вид якого залежить від причини СК (видалення аденоми гіпофіза при хворобі Іценко-Кушинга, пухлини надниркової залози або - значно рідше - пухлинної тканини, ектопічні секретирующие АКТГ), в той же час слід утриматися від терапевтичних призначень, якщо діагноз СК сумнівний. Рекомендації The Endocrine Society (2015) радять не починати лікування в разі отримання прикордонних результатів гормональних досліджень, якщо типові клінічні прояви СК відсутні.

1. Аденома гіпофіза → розд. 8.4.3 .

2. Автономна пухлина / пухлини кори надниркових залоз:

методом вибору є хірургічне видалення пухлини надниркової залози, після передопераційної підготовки інгібітором стероидогенеза → використовується кетоконазол 400-800 мг / добу в 3 прийоми (рідко до 1200 мг / добу); спочатку досягається біохімічна ремісія, а після закінчення ≈3 тижнів. - клінічне поліпшення; слід проявляти обережність, щоб не спровокувати дефіциту ГКС і симптомів важкого кризу гострої надниркової недостатності (деякі пухлини виявляють вкрай високу чутливість до інгібіторів синтезу кортизолу). Альтернативне лікування: метірапон - дозування підбирається індивідуально, залежно від вираженості гіперкортизолемія і переносимості препарату, початково 250-750 мг / сут, у пацієнтів з важким СК - навіть 1500 мг / добу (в спеціалізованих центрах); рідше застосовують аміноглутетимід 500-750 мг / сут. Мітотан (зазвичай ≈3 г / сут) використовується при раку надниркових залоз, а етомідат - є єдиним препаратом для в / в застосування. Профілактика кортикостероїдами при втручаннях - як і у випадку операції у хворих з гіпокортицизмом → см. вище. Першим критерієм ремісії первинного гіперкортицизму після оперативного лікування є ранкова концентрація кортизолу <138 нмоль / л (5 мкг / дл), або екскреція вільного кортизолу з сечею <28-56 нмоль / добу (10-12 мкг / добу) до 7 днів після селективного видалення пухлини надниркової залози (в цей період секреція АКТГ знижена через що існувала раніше гіперкортизолемія). В післяопераційному періоді можуть виникнути симптоми гипокортицизма, що вимагають тимчасової замісної терапії гідрокортизоном (спочатку, як правило, 30 мг / добу), оскільки зазвичай функція залишився наднирника пригнічена; протягом кількох наступних тижнів поступово зменшуйте добову дозу гідрокортизону, прагнучи до скасування препарату. Клінічне поліпшення - після закінчення ≈3 тижнів., За умови застосування добре підібраної дози. Протягом 2 наступних років може бути необхідне призначення гідрокортизону при важких стресових ситуаціях (напр., Хірургічні втручання). У рідкісних випадках не вдається скасувати гідрокортизон.

При субклінічному СК після видалення пухлини надниркової залози розвивається вторинна недостатність кори залишився наднирника, що є причиною необхідності замісної терапії гідрокортизоном, з поступовим зниженням дози (початкова доза гідрокортизону зазвичай становить 20 мг / добу).

3. макронодулярного і Мікронодулярний гіперплазія надниркових залоз: методом вибору вважається билатеральная адреналектомія; прикриття гидрокортизоном - як при аденомектоміі.

ПРОГНОЗ наверх наверх

У випадках тривалого перебігу СК (незалежно від етіології) можуть виникати судинні ускладнення внаслідок артеріальної гіпертензії. При наявності нелеченого СК навіть легкого ступеня тяжкості - смертність підвищується в 4 рази (переважно через серцево-судинних захворювань та інфекцій) у порівнянні із загальною популяцією. Після ефективного оперативного лікування багато хто з проявів СК, в т. Ч. Артеріальна гіпертензія і цукровий діабет, зникають або слабшають протягом 12 міс. Підвищений ризик летального результату через серцево-судинних захворювань зберігається протягом ≈5 років. наверх

1. Видалення аденоми / аденом кори надниркових залоз призводить до повного зникнення симптомів СК. Рецидив пухлини відбувається через повторного зростання освіти з фрагментів кори надниркової залози, що залишилися в жировій тканині, в той же час рецидив радикально віддаленої аденоми неможливий. Може бути необхідним періодичне заместительное лікування.

2. Билатеральная адреналектомія при макронодулярного і Мікронодулярний гіперплазії наднирників

викликає зникнення симптомів СК, однак необхідна постійна замісна терапія. При синдромі Карнєєв прогноз залежить від виду супутніх змін.

3. При раку кори надниркових залоз

(→ див. Нижче) прогноз залежить від ступеня поширеності пухлини і обсягу хірургічного лікування. У пацієнтів після білатеральної адреналектоміі обов'язкове постійна замісна терапія.