Прогнозування активності і тяжкості ендокринної офтальмопатії методом багатовимірного лінійного регресійного моделювання

1. Матеріал і методи

Ендокринна офтальмопатія (ЕОП) - важке, хронічно прогресуюче аутоімунне захворювання (АИЗ), асоційоване з аутоімунною тиреоїдною патологією, що призводить до втрати зору і косметичних дефектів [1-3]. У зв'язку з великою кількістю зовнішніх і внутрішніх факторів, що впливають на перебіг і результат, ЕОП погано піддається прогнозуванню. Тим часом надійний і якісний прогноз ключових характеристик захворювання - активності і тяжкості - визначає стратегію і тактику ведення хворого, може служити обгрунтуванням застосування радикальних методів лікування як при захворюванні щитовидної залози (ЩЗ) (радіойодтерапією або хірургічне втручання), так і захворюванні орбіти (пульс терапія глюкокортикостероїдами) [4-6].

До теперішнього часу встановлено фактори ризику розвитку і прогресування ЕОП, що розвилася на тлі дифузного токсичного зобу (ДТЗ): ожиріння, куріння, наявність інших АИЗ, спадковість по ДТЗ і ЕОП, фармакологічна стратегія лікування ДТЗ і її тривалість, тиреоїдний статус (маніфестний або субклінічний тиреотоксикоз , гіпотиреоз), аутоімунний тиреоїдний статус (кількісні серологічні показники тиреоїдних антитіл і їх спектр: антитіла до рецептора тиреотропного гормону (АТ до рТТГ), тиреоглобуліну (АТ до ТГ), тіреопе оксидазі (АТ до ТПО)) [7-9]. Як монопредікторов вони демонструють кратність підвищення ризику розвитку важких або високоактивних форм для тих хворих, у яких ці маркери присутні, в порівнянні з тими хворими, у яких їх немає [5]. Однак ці фактори ризику можуть зустрічатися з різною частотою і в різних комбінаціях у хворих, надаючи сумарний вплив негативно або позитивно на клінічний перебіг захворювання. Прості статистичні методи кореляційного аналізу представляють інформацію про характер зв'язку кожного з факторів ризику з захворюванням, яке не вказуючи сумарну результативність персоналізованої комбінації цих факторів в клінічних проявах захворювання конкретного хворого. Дослідження взаємозв'язку цих факторів ризику є предметом багатовимірного лінійного регресійного моделювання. Цей метод включає в себе підбір виду математичної моделі (рівняння регресії, що включає задану комбінацію чинників ризику), пошук параметрів оптимального рівняння, що пояснює найбільший відсоток персоніфікованого течії ЕОП в разі збігу комбінації чинників ризику, і оцінку адекватності обраної моделі поставленим завданням. За своєю суттю, рівняння регресії є залежність математичного очікування результуючого ознаки від сукупності факторних ознак. І оскільки він найточніше підходило до мети нашого дослідження, ми вибрали метод багатовимірного лінійного регресійного моделювання як інструмент для прогнозування мультифакторної АИЗ орбіти - ЕОП.

Зауважимо, до теперішнього часу точної технології прогнозування клінічного перебігу з розрахунком очікуваної активності і / або тяжкості ЕОП в літературі не представлено. Разом з тим описана технологія прогнозування ефективності лікування цього захворювання [10].

Мета нашого дослідження - розробка надійної, високоточної технології прогнозування активності та тяжкості ЕОП на основі персоналізованої комбінації чинників ризику методом багатовимірного лінійного регресійного моделювання.

Матеріал і методи

У дослідження увійшли 139 хворих (278 орбіт) з вперше виявленою ЕОП, що розвилася синхронно або метахронно з ДТЗ. Протягом 3 років всі пацієнти перебували під наглядом офтальмолога і ендокринолога з оглядом кожні 3 міс з дня первинного візиту. У популяції переважали жінки (80,6 проти 19,4%), середній вік жінок склав 40,86 ± 1,14 року, чоловіків - 43,81 ± 1,73 року.

Діагноз ДТЗ встановлювали ендокринологи на підставі анамнезу, даних огляду, рівня тиреоїдних гормонів (свТ4, свТ3), тиреотропного гормону (ТТГ), показників АТ до рТТГ, а також результатів ехографії Щ.Ж. Додатково визначали кількісні показники АТ до ТПО і АТ до ТГ.

Показники тиреоидного аутоиммунитета досліджували багаторазово: на етапі постановки діагнозу, через 6 і 12 міс. Рівень А.Т. до ТПО і АТ до ТГ визначали за допомогою аналізатора ARCHITECT ( «Abbott», США, метод імунохемілюмінесцентного аналізу). Референтні межі норми склали: для АТ до ТПО ≤35МЕ / мл, для АТ до ТГ ≤40МЕ / мл. Рівень А.Т. до рТТГ визначали радіорецепторним методом з використанням свинячого рТТГ (ТРАК) на наборах Brahms (Німеччина). Межі норми для АТ до рТТГ склали ≤1,5мЕд / л.

ЕОП (код МКБ - H06.2) верифікувати відповідно до стандарту «Федеральних клінічних рекомендацій з діагностики та лікування ендокринної офтальмопатії при аутоімунної патології щитовидної залози» [7]. У діагнозі ЕОП вказували основні характеристики захворювання - тяжкість і активність. Тяжкість визначали за класифікацією NOSPECS, виділяючи легку, середню і важку ступеня захворювання. Активність оцінювали в балах за шкалою клінічної активності CAS (Clinical Activity Score). При зборі анамнезу особливу увагу приділяли наявності іншого АИЗ, спадковості по ЕОП і ДТЗ, а також шкідливих звичок, зокрема паління. При фізикальному огляді хворих враховували індекс маси тіла (ІМТ), привласнюючи статус ожиріння при ІМТ ≥30 кг / м2. В цілому в базу даних увійшло понад 250 аналізованих показників, включаючи результати досліджень, формалізованих по «бінарним» ( «0» - при відсутності ознаки / фактора / симптому, «1» - при його наявності: скарги пацієнтів, результати фізикального дослідження, інструментальні та лабораторні показники) і «кількісному» (результати іммуннобіохіміческіх досліджень, дані інструментальних методів діагностики, а також інші фактори, наприклад рік народження, вік) принципом.

Особливістю нашого дослідження стала розробка не однієї моделі, а набору моделей. Це пов'язано з відсутністю технології прогнозування, за достовірності і надійності прогнозу задовольняє всім вимогам. Як інструмент прогнозування, як було згадано вище, обраний метод багатовимірного лінійного регресійного моделювання, що дозволяє будувати лінійні залежності між наборами пояснюється і пояснюють змінних.

На першому етапі дослідження проводили полноспектральний статистичний аналіз даних, включаючи кореляційний аналіз з оцінкою тісноти і характеру зв'язку між результативним і факторними ознаками. Потім проводили розрахунок багатовимірних регресійних рівнянь з підбором форми аналітичного рівняння зв'язку. Аналізували коефіцієнти взаємної кореляції між різними парами базових чинників ризику (див. Вище). Якщо виявляли комбінацію чинників з сильною або дуже сильною залежністю, то менш сильний фактор виводили зі складу базового набору факторів. Далі на основі програмної системи статистичного аналізу SAS будували моделі лінійної регресії для різних сполучень цих факторів. Після чого оцінювали адекватність і статистичну значущість отриманої моделі і вибирали оптимальну формулу. При побудові моделей відзначали обсяг вибірки, вірогідність довіри до моделі (коефіцієнт значимості моделі), обчислену на основі використання розподілу Стьюдента. На будь-якому кроці регресійного моделювання, починаючи з першого кроку "Step 1», вказували кількість очей, що мають всі питання, що цікавлять параметри, зазначені в моделі. Всі регресійні моделі на всіх етапах розраховані за методикою «Maximum R-square Improvement». Перші 4 кроку моделювання система SAS відпрацьовувала так, що рівень значущості основних аналізованих факторів ризику становив менше 0,01. На 5-му кроці моделювання SAS представляла регресійні рівняння, що містить всі пояснюють чинники в моделі із зазначенням ступеня достовірності найменш значущих чинників ризику в зазначеній комбінації. Таким чином, модель, отримана на 5-му кроці, що має достовірні коефіцієнти кореляції кожного з пояснюють факторів, і була підсумкової моделлю. Вираховувались загальна значимість моделі (наприклад, p <0,001) і підсумкова пояснює здатність регресійній моделі - R-square (наприклад, R-square = 0,69898). Остання дозволяла пояснити в процентах індивідуальну варіабельність прогнозованого показника на основі оцінки у конкретного пацієнта склалася комбінації чинників ризику і персоніфікованих показників.

Проведена робота дозволила отримати понад 600 різних лінійних регресійних рівнянь, що дозволяють прогнозувати ймовірність ризику і терміну розвитку ЕОП, передбачувану активність і / або тяжкість захворювання орбіти, тривалість активного періоду у конкретного пацієнта в найближчий і віддалений результат захворювання. Як найближчого прогнозу ми розглядали часовий проміжок, що дорівнює або менше 1 року з дня встановлення діагнозу ДТЗ і / або початку лікування. З отриманих моделей відбирали найбільш достовірну і надійну для практичного застосування. У даній роботі представлені 9 оптимізованих моделей, які можна використовувати в практичній діяльності офтальмолога і / або ендокринолога, починаючи з першого дня спостереження.

Так, на першому візиті очікувану активність маніфестной ЕОП можна розрахувати, вирішуючи рівняння 1.

Рівняння 1. Активність ЕОП = 2,699 + 1,115 · код іншого АИЗ - 0,304 · код тиреоїдного статусу на етапі маніфестації ЕОП + 0,257 · код куріння + 0,599 · код ожиріння

У рівняння на місце іншого АИЗ (наприклад, цукрового діабету), куріння і ожиріння (ІМТ ≥30 кг / м2), що впливають на характеристики захворювання, ставлять цифру «1», якщо пацієнт курить або має ожиріння, «0» - якщо ці чинники відсутні. На місце «коду тиреоїдного статусу» ставлять «0» при наявності у хворого еутиреозу, «1» - якщо має місце субклінічний тиреотоксикоз до початку ЕОП, і цифру «2» - в разі маніфестной форми тиреотоксикозу. Вирішуючи рівняння 1, отримують активність в балах; число> 5 балів вказує на високу активність захворювання, 3-4 - на помірну, <3 - на слабоактивними форму.

Представлена ​​формула дозволяє вивчити характер взаємозв'язків зазначеної комбінації чинників ризику у пацієнта. Знак мінус перед аналізованих фактором (в даному випадку - код тиреоїдного статусу) свідчить про те, що наявність даного чинника знижує активність запалення орбіти, в той час як інші фактори ризику, присутні в цій комбінації, навпаки, її підвищують (наявність іншого АИЗ, ожиріння , куріння). Коефіцієнт, який супроводжує кожен із зазначених факторів ризику, представлених у формулі, відображає їх «патогенний» потенціал. Судячи з нього, можна думати про те, що в ситуації, що комбінації інше АИЗ (1,115) грає більш значиму роль, ніж ожиріння (0,599) і куріння (0,207). Відсутність іншого АИЗ знижує очікувану активність на 1,115 бала. Однак це не виключає, що в інший комбінації той же код тиреотоксикозу може мати позитивний коефіцієнт.

Особливий інтерес для нас представляли «імунологічні» формули, що включають серологічні показники тиреоїдних А.Т. При наявності серологічних показників прогноз активності ЕОП розраховують за рівнянням 2.

Рівняння 2. Активність ЕОП = 2,439-0,315 · код тиреоїдного статусу на етапі маніфестації ЕОП + 0,598 · код носійства АТ до ТПО + 0,630 · код носійства АТ до ТГ + 0,02 · серологічний рівень АТ до рТТГ (в мед / л

Фактор ризику «тиреотоксикоз» на етапі маніфестації ЕОП кодують зазначеним вище способом, фактори ризику «носійство АТ до ТПО і ТГ» кодують цифрою «1», якщо серологічні показники перевищують верхню межу норми, «0» - якщо вони відсутні або їх показники входять в референтні значення норми. Підставляють в рівняння персоналізовані серологічні рівні АТ до рТТГ (в мед / л) пацієнта. Вирішуючи рівняння, отримують прогнозовану активність ЕОП в балах.

За відсутності даних про характер тиреоїдних дисфункцій на день прийому найближчий прогноз активності можна розрахувати за допомогою рівняння 3.

Рівняння 3. Активність ЕОП = 0,435 + 0,197 · код носійства АТ до ТПО + 0,152 · код носійства АТ до ТГ + 0,003 · серологічний рівень АТ до рТТГ (в мед / л) на етапі маніфестації ЕОП

Факт носійства тиреоїдних АТ до ТПО і ТГ кодують цифрою «1», якщо серологічні показники перевищують верхню межу норми, «0» - якщо їх немає або вони в межах норми. Підставляючи в рівняння персоналізовані серологічні показники АТ до рТТГ (в мед / л) на етапі маніфестації ЕОП, отримуємо значення активності в балах. Отримавши підсумкове число <1, прогнозують активність за шкалою CAS≤3 балів; при ≥1 - розраховують на активну форму (CAS> 3 балів).

Аналогічно прогнозують тяжкість захворювання на етапі медикаментозної корекції (так званий найближчий прогноз) за допомогою рівняння 4.

Рівняння 4. Тяжкість ЕОП = 0,691-0,188 · код спадковості по ЕОП + 0,412 · код іншого АИЗ + 0,119 · код куріння + 0,323 · код ожиріння + 0,003 · обсяг ЩЗ (в см 3)

У разі присутності у хворого на етапі маніфестації ЕОП факторів ризику (паління, обтяжена спадковість, інше АИЗ, ожиріння) на їх місце підставляють число «1», а в разі відсутності - «0», персоналізований обсяг ЩЗ виставляють в см3. Вирішуючи рівняння, отримують числовий показник від 0 до 2, де <1 відповідає легкої, 1-2 - середній,> 2 - тяжкого ступеня тяжкості захворювання.

Звертає на себе увагу той факт, що при прогнозуванні тяжкості захворювання обтяжена спадковість по ЕОП має позитивний характер, т. Е. Знижує градацію тяжкості на 0,188, в той час як наявність іншого АИЗ в даній комбінації факторів ризику, навпаки, підвищує цей показник на 0,412 . Поряд з цим обтяжують захворювання ожиріння і великий обсяг ЩЗ.

З урахуванням можливої ​​комбінації екзо і ендогенних факторів ризику (паління, носійство АТ до ТПО і ТГ, кількісні показники АТ до рТТГ на етапі маніфестації ЕОП) тяжкість ЕОП також можна розрахувати за рівнянням 5.

Рівняння 5. Тяжкість ЕОП = 0,673 + 0,070 · код куріння + 0,243 · код носійства АТ до ТГ + 0,004 · серологічний рівень АТ до рТТГ (в мед / л) на етапі маніфестації ЕОП

Перші 3 фактори кодують зазначеним вище способом, вносять кількість АТ до рТТГ (в мед / л) і отримують підсумкове число, яке вказує на ранг тяжкості ЕОП, де <1 - відповідає легкої, від 1 до 2 - середньої,> 2 - тяжкого ступеня тяжкості захворювання.

Якщо припустити, що код носійства АТ до ТГ дорівнює 1, а рівень АТ до рТТГ - 40 мед / л, то підвищує ризик потенціал АТ до рТТГ досягає 0,160 проти 0,243 у АТ до ТГ, т. Е. В прогнозі тяжкості ЕОП АТ до ТГ мають більш обтяжлива значення, що перевищує значимість носійства АТ до рТТГ.

Розрахувати час розвитку ЕОП, починаючи з дня маніфестації ДТЗ, можна за допомогою рівняння 6.

Рівняння 6. Часовий проміжок між розвитком ДТЗ і ЕОП = 1,890 + 0,157 · обсяг ЩЗ (в см 3) + 0,141 · серологічний рівень АТ до рТТГ (в мед / л)

При цьому обсяг ЩЗ на етапі маніфестації вказують в см3, виставляючи персональні показники пацієнта, як і серологічні показники АТ до рТТГ (в мед / л). Вирішивши рівняння, отримують часовий проміжок між маніфестацією ДТЗ і ЕОП в місцях.

Зауважимо, в такій комбінації чинників ризику більший обсяг ЩЗ і високі рівні АТ до рТТГ пролонгують інтервал між двома АИЗ.

Віддалений прогноз активності (активність 2) і тяжкості (тяжкість 2) ЕОП на тлі застосування радикальної технології лікування ДТЗ можна розрахувати за рівнянням 7-9. З факторів ризику в рівнянні 7 вводиться тривалість медикаментозного лікування до операції на ЩЗ або до радіойодтерапією в місцях; носійство АТ до ТПО кодують цифрою «1» в разі перевищення рівня серологічних показників щодо норми, «0» - якщо їх немає або вони знаходяться в межах нормальних значень. Обидва ці чинники збільшують ранг активності. Підставляємо персоналізовані значення в рівняння і, вирішивши його, отримуємо активність в балах.

Судячи з рівняння 7, можна говорити про те, що тривале медикаментозне лікування ДТЗ сприяє підвищенню активності запалення орбіти, як, втім, і факт носійства АТ до ТПО.

Рівняння 7. Актівность2 ЕОП = 0,692 + 0,017 · тривалість медикаментозного лікування (в міс) + 0,743 · код носійства АТ до ТПО на етапі маніфестації ЕОП

Рівняння 8 дозволяє вирішити завдання з допомогою показників імунного статусу. Для цього достатньо підставити в рівняння «1» - якщо серологічні показники АТ до ТПО на етапі маніфестації ЕОП виходять за верхню межу норми і «0» - якщо їх немає або вони в межах норми, і підставити в формулу серологічний рівень АТ до рТТГ.

Рівняння 8. Актівность2 ЕОП = 0,815 + 0,803 · код носійства АТ до ТПО на етапі маніфестації ЕОП + 0,015 · серологічний рівень АТ до рТТГ (в мед / л) на етапі маніфестації ЕОП

Як видно з рівняння 8, в прогнозі має значення феномен мульсеропозітівності. Причому, судячи за значенням коефіцієнта (число, що стоїть перед кодом носійства АТ), у віддаленому прогнозі персистирующие АТ до ТПО підвищують амплітуду запалення орбіти більшою мірою, ніж АТ до рТТГ.

Розрахунок рангу тяжкості в віддаленому періоді спостереження у хворих, які перенесли реопераций з приводу нерадикального хірургічного видалення / нерадикально виконаної радіойодтерапією ЩЗ і реактивації ЕОП, можливий на основі рівняння 9.

Рівняння 9. Тяжесть2 ЕОП = 0,563 + 1,190 · код реопераций або повторної РЙТ + 0,248 · код носійства антитіл до ТГ на етапі маніфестації ЕОП

Обидва ці чинники ризику, введених в рівняння, мають код «1» в разі їх наявності у хворого і «0» - при їх відсутності. Найбільшу вагу при цьому має факт нерадикально виконаної технології.

Проаналізовано значення відомих ендо- та екзогенних факторів ризику та виявлено ряд нових факторів, комбінація яких визначає ймовірність розвитку, прогресування, а також часовий інтервал з дня маніфестації тиреоїдного захворювання до появи перших ознак ендокринної офтальмопатії і її результат. Вони з успіхом можуть бути використані в якості маркерів прогнозування ключових характеристик захворювання на будь-якому етапі лікування поталогіі Щ.Ж. З представлених регресійних рівнянь видно, що кожен з членів рівняння є самостійним і незалежним чинником ризику і вносить свій «внесок» в підвищення амплітуди запалення і тяжкості захворювання орбіти.

Крім того, отримані результати наочно демонструють надійність, інформативність і точність самого методу багатовимірного регресійного моделювання як інструменту прогнозування. Він дозволяє вибрати найбільш значимий фактор ризику, оцінити його потенціал в сформованій індивідуальної комбінації і докласти зусиль для його усунення або зниження.

Участь авторів:

Концепція і дизайн дослідження: В.Л.

Збір та обробка матеріалу: Є.Р., Е.К., С.А.

Статистична обробка матеріалу: В.В.

Написання тексту: В.Л., О.Р.

Редагування: М.А., А.К.

Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Відомості про авторів

Ліхванцева Віра Геннадіївна - д-р мед. наук, проф. каф. очних хвороб

e-mail: [email protected]