Механізми захисту слизової оболонки шлунка і NO-вивільняють нестероїдні протизапальні засоби

1. простагландини
2. Оксид азоту (NO)
3. Взаємодія між НПЗЗ, ПГ і NO
4. Механізми пошкодження МОР, викликані застосуванням НПЗЗ, екзогенний NO в цитопротекции
5. НПЗЗ, що вивільняють NO, роль в цитопротекции МОР
6. НПЗЗ, що вивільняють NO з МОР

Слизова оболонка шлунка (МОР) регулярно піддається впливу безлічі шкідливих субстанцій та факторів, що мають різну температуру і осмолярність, що включають великі обсяги продукується соляної кислоти, пепсин, здатний викликати руйнування (переварювання) тканин, ліки, токсини, що містяться в їжі, алкоголь, Helicobacter pylori . Однак, незважаючи на велику кількість потенційно шкідливих факторів, МОР зберігає свою структурну цілісність і функціональність [1].

У фізіологічних умовах цілісність МОР здійснюється завдяки наявності механізмів захисту, що включають: преепітеліального фактори (слизу-бікарбонату-фосфоліпідний «бар'єр»), епітеліальні фактори (епітеліальний «бар'єр»: з'єднані щільними міжклітинних контактів клітини поверхневого епітелію, генеруючими бікарбонат, слиз, фосфоліпіди, пептиди -трілістнікі, простагландини (ПГ), білки теплового шоку), безперервне клітинне оновлення, яке забезпечується пролиферацией прогеніторних клітин (регульоване факторами зростання, ПГЕ2 і фа ктор, що вони бережуть життєздатність клітин), безперервним кровопостачанням за допомогою мікросудин слизової оболонки, ендотеліальних «бар'єром», сенсорної іннервації, генерацією ПГ і оксиду азоту (NO).

Таким чином, захист МОР складається з: а) структурних елементів, що попереджають проникнення факторів всередину, системи розпізнавання і ефекторних механізмів, що забезпечують бар'єрні властивості; б) механізмів загоєння, що забезпечують швидке відновлення пошкоджених ділянок. Всі ці механізми мають численні внутрішні зв'язку між собою і координуються за допомогою безлічі хімічних молекул - посередників (Мессенжер).

В даному огляді ми обмежимося розглядом ролі ПГ і NO в механізмах захисту МОР і нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ), що вивільняє NO.

Детальне обговорення всіх механізмів захисту МОР і дванадцятипалої кишки зроблено в оглядах, опублікованих в рецензованих журналах [2-7].

простагландини

Robert та співавт. [8, 9] запропонували концепцію «цитопротекции», яка грунтувалася на відкриттях здатності ПГ в субсекреторних дозах зменшувати або попереджати пошкодження шлунка, викликані некротизуючим агентами (кипляча вода або 100% алкоголь). Під цітопротекціі розуміють здатність фармакологічних агентів, спочатку ПГ, попереджати пошкодження МОР і тонкої кишки, що викликаються дією різних ульцерогенна (НПЗЗ, Аспірин, жовчні кислоти) і некротизуючих факторів (абсолютний спирт, кипляча вода, соляна кислота) [7-9]. Примітно, що здійснення захисних механізмів відбувається без впливу (інгібування) на шлункову секрецію. Поруч досліджень встановлено, що цитопротективний властивості ПГ поширюються на МОР і дванадцятипалу кишку (ДПК) людини [10-15].

ПГ можуть стимулювати і сприяти функціонуванню багатьох механізмів захисту МОР. Безперервна генерація ПГ клітинами МОР є необхідною умовою для забезпечення структурної цілісності і захисту проти ульцерогенна і некротизуючих факторів. ПГ також здатні пригнічувати шлункову секрецію, збільшувати кровотік, посилювати слизу-бікарбонату-фосфоліпідний бар'єр, прискорювати епітеліальну репарацію і загоєння МОР [11, 16-19].

Оксид азоту (NO)

NO є неорганічний газ, що утворюється в результаті комбінації атомів азоту і кисню. Синтез цієї молекули є результатом конверсії амінокислоти L-аргініну в еквімолярних кількість цитруллина з вивільненням NO. Цей процес каталізується NO-синтази (NOS), яка існує в трьох ізоформах [20]. У шлунково-кишковому тракті (ШКТ) експресуються дві структурних ізоформи ензиму (ендотеліальна - eNOS і нейрональная - nNOS), що містяться в ендотелії судинної мережі і ентеральної нервової системи відповідно [21]. Індуцібельная изоформа - iNOS експресується макрофагами і нейтрофілами, але потенційними індукторами можуть бути також епітеліальні клітини і нейрони [22].

У разі, коли NO продукується за допомогою nNOS і eNOS в малих, «фізіологічних» концентраціях, дія цієї молекули є корисним для підтримки цілісності МОР; надлишкова продукція цього посередника, що утворюється внаслідок активності iNOS, є шкідливим подією, т. к. її результатом є продукція вільних радикалів - супероксиду і перонітріта [22]. NO миттєво зв'язується з розчинної гуанілатциклази, що каталізує конверсію гуанозінтріфосфата в циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ) та його накопичення в цитоплазмі клітин [23]. цГМФ за допомогою зв'язку зі специфічними білками (протеїнкінази, іонні канали, фосфодіестерази) і їх подальшої модифікацією викликає розвиток реакцій у клітин. Крім цього NO може змінювати активність клітин незалежним від цГМФ способом: редокс-деривати NO опосередковує клітинні процеси, впливаючи на пострансляціонную модифікацію або окислення внутрішньоклітинних білків і / або ліпідів.

Таким чином, NO підтримує гомеостаз в шлунково-кишковому тракті, але при те, що трапилося його порушення може закріплювати розвиток патологічного стану.

NO є найважливішим компонентом ендогенної системи захисту МОР, ДПК і тонкої кишки від пошкоджень, підтримуючи цілісність структури і функції шлунково-кишкового тракту за допомогою збільшення слизеобразования, секреції бікарбонату, кровотоку і зниження провоспалительной активації клітинного складу.

Стимулюючий ефект NO на секрецію слизу є важливим процесом, що забезпечує відновлення МОР при розвитку ушкоджень її поверхні [24]. Джерелом NO - стимулятора утворення слизу - є nNOS, що локалізується в епітеліальних клітинах і нейронах [22, 25]. Репаративні процеси в МОР забезпечують активність структурної NOS [26], в більшій мірі за допомогою активності eNOS. Подальша активація ендотеліальних і епітеліальних клітин прискорює ангіогенез і загоєння виразок [27]. NO також забезпечує протекторні функції за допомогою зниження рівня шлункової секреції, збільшення кровотоку і лужної секреції МОР [28].

Взаємодія між НПЗЗ, ПГ і NO

Добре відомо, що ПГ, синтезовані ЦОГ (циклооксигеназа) 1, і NO відіграють важливу роль у збереженні цілісності МОР, спільно беручи участь в механізмах її захисту. Збереження цілісності та функціональності МОР досягається за допомогою спільної реалізації обома факторами однакових механізмів захисту: стимуляція утворення слизу і секреції бікарбонату, забезпечення резистентності клітин до пошкоджень факторами, інгібування міграції лейкоцитів в МОР, зниження вивільнення запальних медіаторів. Супресія одного з цих факторів обуcловлівает компенсаторний підйом активності іншого [29].

Механізми пошкодження МОР, викликані застосуванням НПЗЗ, екзогенний NO в цитопротекции

Пошкодження МОР трапляються або в разі, коли шкідливі фактори надходять або продукуються в значній кількості, перевищуючи можливість протистояння їм інтактних механізмів захисту (синдром Золлінгера-Еллісона), або ж у разі порушень захисних «бар'єрів».

НПЗЗ є поширеним джерелом лікарських ушкоджень СОШ. НПЗЗ здатні одночасно пригнічувати активність обох ферментів, що відповідають за продукцію простагландинів: структурної ЦОГ-1 і індуцібельной ЦОГ-2, експрессіруемим тканинами при розвитку запалення. Якщо придушення активності індуцібельной ЦОГ-2 призводить до ліквідації запалення в різних тканинах, викликаного продукцією ПГ як медіаторів запальної реакції, то придушення активності ЦОГ-1 обумовлює порушення структурної та функціональної цілісності МОР.

Експериментальні та епідеміологічні дослідження вказують, що НПЗЗ-індуковані ураження СОШ значною мірою знижуються при застосуванні екзогенного NO, т. Е. Цей фармакологічний агент надає протективний ефект [10, 30]. Зокрема, в дослідженнях з дизайном випадок-контроль показано, що лікування нітратами значно знижує ризик розвитку кровотеч з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту у пацієнтів, що приймали НПЗП або Аспірин [31].

В іншому дослідженні використання Аспірину чи НПЗЗ спільно з нітратами, або інгібіторами протонної помпи (ІПП), або блокаторами Н2-рецепторів гістаміну істотно редукувати ризик кровотеч з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, хоча ефект нітратів був достовірно слабкіше ІПП [32]. Специфічний поліморфізм гена eNOS у деяких суб'єктів, що обумовлює збільшення NO в плазмі крові, асоціюється зі зниженням ризику кровотеч з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту [33]. Цей факт розглядається авторами дослідження як додатковий ефект протективного впливу NO в механізмах попередження або посилення репарації ушкоджень СОШ, що викликаються вживанням НПЗЗ.

НПЗЗ, що вивільняють NO, роль в цитопротекции МОР

Останнім часом в класифікації НПЗЗ з'явився термін «CINODs», який об'єднує хімічні сполуки, які є донаторамі NO, здатними пригнічувати ЦОГ - «COX-inhibiting nitric oxide donators (CINODs)» або NO-НПЗЗ [34]. Цей новий клас НПЗЗ забезпечує більшу безпеку щодо розвитку пошкоджень шлунково-кишкового тракту, ніж існуючі НПЗЗ. Як зазначалося вище, NO мають здатність блокувати, або компенсувати зниження кровотоку, а також блокувати адгезію нейтрофілів до ендотелію судин, т. Е. Небажані ефекти НПЗЗ на шлунково-кишкового тракту. Грунтуючись на цих властивостях, передбачається, що «зчеплення» NO-вивільняє частини молекули з чинним початком НПЗЗ має редукувати токсичність цього класу сполук [22]. Незабаром в експерименті на щурах було встановлено, що NO-вивільняють деривати НПЗЗ (NO-флурбипрофен, NO-кетопрофен, NO-диклофенак і NO-напроксен) надавали менш виражене пошкодження МОР, ніж їх «батьківські» з'єднання, не втрачаючи при цьому свою ефективність як НПЗЗ [22, 35, 36]. При призначенні напроксцінода (NO-напроксена) у здорових людей ерозії шлунка і ДПК розвивалися не так часто, ніж в групі порівняння, учасники якої отримували напроксен. Напроксен у здорових хворих збільшував проникність кишкової стінки, в той час як напроксцінод і плацебо, що призначаються також здоровим суб'єктам, не викликали цього феномена [37]. Напроксцінод був не менше ефективний, ніж напроксен у хворих остеоартритом, демонструючи при цьому кращий профіль безпеки [38].

В даний час відомо більше 20 нових NO-НПЗЗ (Аспірин, диклофенак, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен, суліндак, ібупрофен, індометацин та ін.) [34, 39]. Дослідженнями in vitro та клінічними випробуваннями підтверджено, що використання «цінодов» відкриває перспективи використання НПЗЗ зі значно поліпшеним профілем безпеки.

НПЗЗ, що вивільняють NO з МОР

Одним з цікавих з'єднань є амтолметін гуаціл. Амтолметін гуаціл синтезований за допомогою комбінованої методики хімічного синтезу в результаті відновлення толметін амінокислотою гліцином і гваяколом, при розпаді утворює два метаболіти: MED-5 (толметин-гліцінамід) і толметин [42].

Амтолметін гуаціл - НПЗЗ, що володіє антипиретическим, аналгезирующим і протизапальним ефектом [40]. При аналізі в контрольованих, рандомізованих клінічних дослідженнях показано, що протизапальну та знеболювальну дії даного препарату як мінімум такої ж величини, що і у інших НПЗЗ, а саме у диклофенаку, напроксену, піроксикаму, толметін та інших засобів при лікуванні остеоартриту, ревматоїдного артриту [43 -45].

В гістологічних дослідженнях на щурах було продемонстровано, що цей лікарський препарат, на відміну від класичних НПЗЗ, не викликає геморагічних або некротичних пошкоджень навіть при внутрішньошлунковому введенні в дозах, в 6 разів перевищують дози, необхідні для зменшення інтенсивності шкірного запалення [48]. У дослідженні із застосуванням електронної мікроскопії було показано, що у щурів мікроциркуляція шлунка не порушується і ознаки звуження кровоносних судин відсутні.

Крім того, не спостерігалося адгезії лейкоцитів до ендотелію судин. Цей результат дуже важливий, так як адгезія нейтрофілів, з подальшою оклюзією судин і вивільненням вільних радикалів, є ключовим етапом у патогенезі НПЗЗ-індукованої ураження слизової оболонки [42, 49]. Амтолметіл гуаціл на відміну від інших НПЗЗ, що включають Аспірин, ібупрофен, індометацин, не викликав пошкодження шлункового трансепітеліальном потенціалу, що вказує на збереження цілісності слизисто-двокарбонатний бар'єру шлунка [41].

Результати метааналізу 18 клінічних досліджень переносимості амтолметін гуаціла в порівнянні з іншими НПЗЗ показують, що частота випадків з небажаними реакціями і раннім припиненням лікування значно нижче у пацієнтів, які приймали амтолметін гуаціл, ніж інші НПЗЗ. У всіх дослідженнях частота небажаних явищ і випадків з раннім припиненням лікування виявилася нижче у пацієнтів, які отримували терапію амтолметін гуацілом, ніж іншими НПЗЗ. Загальне ставлення шансів небажаних реакцій при використанні амтолметін гуаціла в порівнянні з іншими лікарськими препаратами відповідало 0,2 (95% довірчий інтервал (ДІ) від 0,1 до 0,3). Частота і тяжкість пошкоджень слизової оболонки шлунка при ендоскопічному дослідженні виявилися нижчими після застосування амтолметін гуаціла в порівнянні з іншими НПЗЗ: стандартне відношення шансів для важких пошкоджень відповідало 0,3% (95% ДІ від 0,1 до 0,7), а для легких і важких пошкоджень - 0,1 (95% ДІ від 0,1 до 0,4) (табл.).

Була продемонстрована еквівалентність амтолметіна гуаціла і целекоксибу при лікуванні пацієнтів з ревматоїдним артритом - з порівняльною безпекою ШКТ і терапевтичною ефективністю [50].

Серед механізмів, які лежать в основі цієї властивості атолметіна гуаціла, можна виділити стимуляцію вивільнення шлунково-кишкових пептидів, в тому числі кальцитонін-ген-зв'язаного пептиду (КГСП), і активацію NO-синтази з подальшим вивільненням NO, що захищає стінку шлунка від руйнування [ 41, 42, 46].

Принциповою відмінністю амтолметіна гуаціла від «цінодов», що є донорами NO-групи, вивільняють NO в системну циркуляцію, є унікальна здатність препарату збільшувати продукцію оксиду азоту переважно в шлунково-кишковому тракті. Утворені в результаті гідролізу метаболіти атолметіна гуаціла (толметин і толметин-гліцінамід) не здатні збільшувати продукцію NO в шлунку. Можна припустити, що сприятливо впливає NO може компенсувати негативні ефекти придушення біосинтезу ПГ в слизовій оболонці. У деяких експериментальних моделях було продемонстровано, що амтолметін гуаціл дійсно зменшує ураження шлунка, індуковане етанолом, і цей захисний ефект зникає при застосуванні інгібіторів NO-синтази. Наявні клінічні дані підтверджують ці експериментальні результати і свідчать про те, що даний лікарський препарат є альтернативою існуючим НПЗЗ, застосовуваним для лікування запальних захворювань.

Таким чином, селективне збільшення продукції NO в шлунку, а не в інших тканинах є унікальною властивістю атолметіна гуаціла і має важливе клінічне значення.

З огляду на широту застосування НПЗЗ, актуальність проблеми НПЗЗ-гастропатії, а також відсутність NO-асоційованих НПЗЗ в Росії, амтолметін гуаціл може стати альтернативою багатьом неселективних НПЗП. Цей висновок підтверджений доведеним виражену протизапальну, аналгетичну та антипиретическим ефектом атолметіна гуаціла, в поєднанні з унікальним селективним подвійним механізмом захисту МОР, що забезпечує хороший профіль безпеки.

література

1. Уоллес Ю. Л. Простагландини, НПЗП та захист слизової оболонки шлунка: чому сам шлунок не перетравлюється? // Physiol Rev. 2008; 88: 1547-1565.
2. Хам М., Кауніц Ю. Д. Гастродуоденальна оболонка слизової оболонки // Поточна думка в гастроентерології. 2008, 24: 665-673.
3. Tulassay Z., Herszenyi L. Захист слизової оболонки шлунка та цитопротекція // Кращі практики та дослідження клінічної гастроентерології. 2010 24: 99-108.
4. Наєб-Хашемі Х., Кауніц Ю. Д. Гастродуоденальна оболонка слизової оболонки // Поточне дослідження в гастроентерології. 2009 25: 537-543.
5. Аль-Джибурі Х., Кауніц Ю. Д. Гастродуоденальна оболонка слизової оболонки // Поточна думка в гастроентерології. 2012 28: 594-601.
6. Palileo C., Kaunitz JD Механізми шлунково-кишкового захисту // Поточні дослідження в гастроентерології. 2011, 27: 543-548.
7. Laine L., Takeuchi K., Tarnawski A. Захист слизової оболонки шлунка та цитопротекція: лавка до ліжка // Гастроентерологія. 2008; 135: 41-60.
8. Robert A., Nezamis JE, Lancaster C. et al. Цитопротекція простагландинами у щурів. Профілактика некрозу шлунка, що виробляється алкоголем, HCL, гіпертонічним NaCl і тепловою травмою // Гастроентерологія. 1978; 77: 433-443.
9. Robert A., Nezamis JE, Lancaster C. et al. М'які подразники запобігають некрозу шлунка за допомогою адаптивної опосередкованої цитопротекції простагландинів // Am J Physiol. 1983; 245: G113-121.
10. Wallace JL Оксид азоту, ліпоксини, що активуються аспірином та NO-аспірин у захисті шлунка // Inflamm Allergy Drug Targets. 2006; 5: 133-137.
11. Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski Т. Простагландини і вилікування виразки // J Physiol Pharmacol. 2005; 56 (Suppl. 5): 5-31.
12. Wallace JL, Dicay M., McKnight W., Dudar GK Тромбоцити прискорюють загоєння виразкової хвороби шлунка шляхом пред'явлення фактора росту ендотелію судин // Br J Pharmacol. 2006; 148: 274–278.
13. Tarnawski A., Stachura J., Ivey KJ et al. Етанол-індуковані ураження дванадцятипалої кишки у людини. Захисний ефект простагландину // Простагландини. 1981; 21 (Suppl.): 147–153.
14. Terano A., Ota S., Mach T. et al. Простагландин захищає від таурохолат-індукованого пошкодження клітинної клітини слизової оболонки шлунка щура // Гастроентерологія. 1987; 92: 669–677.
15. Холтер Ф., Тарнавський А.С., Шмассман А., Пескар Б.М. Циклооксигеназа 2-наслідки для підтримання цілісності слизової оболонки шлунка та загоєння виразки: спірні питання та перспективи // Гут. 2001; 49: 443–453.
16. Zanardo RC, Brancaleone V., Distrutti E. et al. Сірководень є ендогенним модулятором лейкоцитарно-опосередкованого запалення // FASEB J. 2006; 20: 2118–2120.
17. Takeda M., Hayashi Y., Yamato M. et al. Ролі ендогенних простагландинів та ізоензимів циклооксигенази в захисті слизової оболонки шлунка запалених щурів // J Physiol Pharmacol 2004; 55: 193–205.
18. Пескар Б.М. Роль ізоформ циклооксигенази при захисті слизової оболонки шлунка та загоєнні виразки // Inflammopharmacology. 2005; 13: 15–26.
19. Стародуб О.Т., Демітрак Е.С., Баумгартнер Х.К., Монтроз М.Х. Розрив гена Кокс-1 уповільнює відновлення мікроскопічних уражень епітелію шлунка миші // Am J Physiol Cell Physiol. 2008; 294: C223-32.
20. Griffith OW, Stuehr DJ Синтази оксиду азоту: властивості та каталітичний механізм // Annu. Rev. Physiol. 1995, 57, 707–736.
21. Чо СН Актуальні ролі оксиду азоту при шлунково-кишкових розладах // J Physiol Paris. 2001, 95: 253–256.
22. Wallace JL, Miller MJS Оксид азоту в захисті слизової оболонки. Трохи йде довгий шлях // Гастроентерологія. 2000, 119: 512–520.
23. Moncada S., Higgs A. Шлях L-аргінін-оксиду азоту // N Engl J Med. 1993, 329: 2002–2012.
24. Furukawa O., Kume E., Sugamoto S. et al. Вплив екзабетового динатрію, нового лікарського засобу противиразкової дії локально, на епітеліальну реституцію після пошкодження гіпертонічним NaCl у шлунку ящура in vitro // Травлення. 2000, 62: 116–125.
25. Ichikawa T., Ishihara K., Kusakabe T. et al. CGRP модулює синтез муцину в клітинах поверхневої слизової слизової оболонки шлункового шлунка // Am J Physiol. 2000, 279: G82 – G89.
26. Li Y., Wang WP, Wang HY et al. Внутрішньошлункове введення гепарину посилює загоєння виразки шлунка через залежний від оксиду азоту механізм у щурів // Eur J Pharmacol. 2000, 399: 205–214.
27. Ma L. Wallace JL Синтеза ендотеліальної оксиду азоту модулює загоєння виразки шлунка у щурів // Am J Physiol. 2000, 279: G341-G346.
28. Chavez-Pina AE, Tapia-Alvarez GR, Reyes-Raminrez A., Navarrete A. Механізм гастрозахисту карбеноксолоном: участь шляху оксиду азоту / © GMP / K (ATP) у етанол-індукованій травмі шлунка у щурів // Fundam Clin Pharmacol . 2011 року; 25: 717–722.
29. Lanas A. Роль оксиду азоту в шлунково-кишковому тракті // Артрит Res. Ther. 2008, 10, 1–6.
30. Mannick EE, Bravo LE, Zarama G., Realpe JL, Zhang XJ, Ruiz B., Fontham E. TH, Mera R., Miller M. JS, Correa P. Індуцируемая синтаза оксиду азоту, нітротірозин і апоптоз при гастриті Helicobacter pylori : ефекти антибіотиків і антиоксидантів // Cancer Res. 1996, 56: 3238-3243.
31. Lanas A., Bajador E., Serrano P., Fuentes J., Carreno S., Guardia J., Sanz M., Montoro M., Sainz R. Nitrovasodilators, низькі дози аспірину, інші нестероїдні протизапальні препарати, і ризик верхньої шлунково-кишкової кровотечі // N Engl J Med. 2000, 343: 834–839.
32. Ланас А., Гарсен-Родронгес Л. А., Арройо М. Т., Буянда Л., Гомоллун Ф., Форн М., Алеман С., Ніколя Д., Ф. Ф., Гонзлез-Перес А., Борда А., Кастро М., Poveda MJ, Arenas J. Дослідники Asociación Espaçola de Gastroenterologna (AEG): Вплив антисекреторних препаратів і нітратів на ризик виразкових кровотеч, пов'язаних з нестероїдними протизапальними препаратами, антиагрегантами та антикоагулянтами // Am J Gastroenterol. 2007, 102: 507–515.
33. Piazuelo E., Fuentes J., Garcfa-Gonzalez MA, Jimenez P., Lanas A. Вивчення випадків між поліморфізмами ендотеліальної синтази оксиду азоту та глікопротеїном IIIa та верхньою шлунково-кишковою кровотечею у користувачів низьких доз аспірину / / Clin Ther. 2008, 30: 121–130.
34. Borhade N., Pathan AR, Halder S. et al. NO-NSAIDs. Частина 3: Проліки, що вивільняють оксид азоту, нестероїдні протизапальні засоби Chem // Pharm. Бик. 2012, 60 (4) 465–481.
35. Reuter BK, Cirino G., Wallace JL Помітно знижена кишкова токсичність похідного диклофенаку // Life Sci. 1994, 55: PL1-PL8.
36. Cuzzolin L., Conforti A., Adami A., Lussignoli S., Memestrina F., Del Soldato P., Benoni G. Протизапальна потенція і шлунково-кишкова токсичність нового з'єднання, NO-напроксен // Pharmacol Res. 1995, 31: 61–65.
37. Hawkey CJ, Jones JI, Atherton CT et al. Гастроінтестинальна безпека AZD3582, інгібуюча циклооксигеназу донора оксиду азоту: докази вивчення концепції у людини // Гут. 2003, 52: 1537–1542.
38. Lohmander LS, McKeith D., Svensson O. та ін. Рандомізоване, плацебо-контрольоване, порівняльне дослідження шлунково-кишкової безпеки та ефективності AZD3582 порівняно з напроксеном при остеоартриті // Ann Rheum Dis. 2005, 64: 449–456.
39. Проліки Qandil AM нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), більше, ніж відповідає очі: критичний оглядInt // J. Mol. Sci. 2012, 13, 17244–17274.
40. Bianchi PG, Montrone F., Lazzaroni M., Manzionna G. Caruso Клініко-гастроскопічна оцінка диклофенаку амтолметіна гуацилбесу у хворих на ревматоїдний артрит // Ital J Gastroenterol Hepatol. 1999; 31: 378–385.
41. Riezzo G., Chiloiro M., Montanaro S. Захисні ефекти амтометину гуацилового вірусу плацебо диклофенаку і міопростолу у здорових добровольців оцінювали як електричну активність шлунка при індукованому алкоголем пошкодженні шлунка // Dig Dis Sci. 2001; 46: 1797–1804.
42. Li YH., Li J., Huang Y. et al. Гастропротекторний ефект і механізм амтолметину гуацила у мишей // World J Gastroenterol. 2004; 10 (24): 3616–3620.
43. Petazzi I., Corberi G., Bonollo L. et al. Клінічне дослідження терапевтичної активності та переносимості артромида в порівнянні з піроксикамом у хворих на ревматоїдний артрит // Ліки Exp Clin Res. 1990; 16: 31–37.
44. Petazzi I., Corberi G., Bonollo L. et al. Оцінка тимчасового ходу алгіко-запальної симптоматики у хворих з остеоартритними захворюваннями під час і після лікування артромом або диклофенаком // Ліки Exp Clin Res. 1990; 16: 7–12.
45. Petazzi I., Corberi G., Bonollo L. et al. Клінічне вивчення терапевтичної активності та переносимості артромида в порівнянні з напроксеном у хворих на остеоартрит в різних локалізаціях // Ліки Exp Clin Res. 1990; 16: 25–30.
46. Анон. Амтолметин гуациловий профіль продукту. Adis International 1998.
47. Marcolongo R., Frediani B., Biasi G. et al. Мета-аналіз переносимості аммолметіна гуацила, нового, ефективного нестероїдного протизапального препарату, у порівнянні з встановленими агентами // Clin Drug Invest. 1999, Feb; 17 (2): 89–96.
48. Bertaccini G., Coruzzi G. Amtolmetin guacyl: новий протизапальний засіб, позбавлений шлунково-кишкових властивостей. Арка Науніна-Шмідеберга // Фармакол. 1998, 358 (Suppl. 1), R366.
49. Wallace JL Нестероїдні протизапальні препарати гастропатії та цитопротекції: патогенез і переглянуті механізми // Scand. J. Gastroenterol. 1992, 27 (Suppl. 192), 3–8.
50. JajiczZ., Malaise M., Nekam K. et al. Гастроінтестинальна безпека амтолметіна гуацилу в порівнянні з целекоксибом у хворих на ревматоїдний артрит // Клінічна та експериментальна ревматологія. 2005.

В. Д. Пасечников, доктор медичних наук, профессор

ГБОУ ВПО СтГМУ МЗ РФ, Ставрополь

Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf