Ефективність пробіотиків в неспецифічної профілактики гострих респіраторних інфекцій

До теперішнього часу в багатьох країнах світу, включаючи Росію, провідне місце в структурі інфекційної захворюваності як дорослого, так і дитячого населення займають гострі респіраторні вірусні інфекції (ГРВІ). Збудники ГРВІ досить численні (зараз їх налічують понад 200) і добре відомі - перш за все це аденовіруси, віруси парагрипу та грипу, респіраторно-синцитіальних інфекції, риновіруси, бокавіруси, коронавіруси та ін. За даними Росспоживнагляду, в Росії за 11 місяців ( січень-листопад) 2016 року зареєстровано трохи більше 28,5 млн випадків ГРВІ, грипу - 82,3 тис випадків [1]. Помітним успіхом в боротьбі з поширенням вірусу грипу стала масова вакцинація населення. Однак проти інших збудників ГРВІ в даний час не розроблено засобів масової специфічної профілактики, і, не дивлячись на величезний вибір противірусних препаратів, специфічної терапії ГРВІ теж немає. Тому все більшої актуальності набувають засоби, здатні впливати на імунну систему організму людини, посилюючи противоинфекционную захист і знижуючи ризик інфікування, а також приводити до вкорочення тривалості і зменшення тяжкості ГРВІ.

Відомо, що важливою ланкою імунної системи людини є лімфоїдна тканина шлунково-кишкового тракту (ШКТ) - до 80% всіх імунокомпетентних клітин (насамперед В- і Т-лімфоцитів, спеціалізованих епітеліальних клітин (М-клітин) і ін.) Локалізовано саме там . Така особливість обумовлена ​​необхідністю протистояти впливу численних антигенів, що надходять із зовнішнього середовища (патогенних мікроорганізмів і вірусів, алергенів їжі, різних неорганічних сполук) і необхідністю розвитку захисних реакцій проти них. Крім клітин імунної системи, в забезпеченні захисту організму від патогенів беруть участь епітеліальні клітини шлунково-кишкового тракту і интестинальная мікробіота. Мікробіота сприяє взаємодії епітеліальних клітин кишечника (ЕКК) і імунних клітин кишечника, синтезу секреторного імуноглобуліну А (sIgA), запуску і подальшої активації факторів захисту (лізоциму, пропердина, системи комплементу), стимуляції інтерферонів (ІФН) та цитокінів [2]. Доведено роль мікробіоти в посиленні імунних реакцій не тільки в шлунково-кишковому тракті, а й за його межами, зокрема, в респіраторному тракті. В цьому основна роль відводиться toll-подібним рецепторів (TLR), які розпізнають структури бактеріальних клітин і активують клітинний імунну відповідь. В експериментах на мишах локальне введення в дистальні відділи шлунково-кишкового тракту лигандов TLR приводило до відновлення пригніченого антибіотиками імунної відповіді [3].

Завдяки дії імунної системи наш організм надійно захищений від впливу шкідливих факторів. Але нераціональне харчування, активне використання антибіотиків, екологічні проблеми мегаполісів, різні хронічні захворювання дорослих і дітей, перш за все шлунково-кишкового тракту, можуть призводити до порушень з боку мікробіоти травного тракту, що, в свою чергу, негативним чином впливає на імунітет і схильність організму до вірусних інфекцій. Засобами, здатними модулювати імунну відповідь шляхом корекції мікробіологічних та імунологічних порушень, є препарати, що містять живі бактерії (пробіотики) і пробіотичні продукти харчування з доведеною ефективністю.

Прибуток успішно взаємодіють з численними клітинами імунної системи травного тракту. Їх вплив на модуляцію імунної відповіді відбувається завдяки стимуляції TLR, в результаті відбувається запуск ланцюжка механізмів імунологічного захисту (підвищення інтенсивності вироблення sIgA, продукції цитокінів та ІФН) [4]. Однак різні пробіотичні штами розрізняються за своєю здатністю стимулювати імунні клітини (індукувати диференціювання Т-клітин, продукцію цитокінів та ін.), Що позначається на їх терапевтичних ефектах. Наприклад, в дослідженні, присвяченому вивченню імунологічної активності 21 штаму Bifidobacterium [5], було встановлено, що деякі пробіотичні штами B. animalis підвиду lactis (BB-12), B. brevis (BM12 / 11, BM13 / 14) і B. bifidum (KCTC5082)) здатні індукувати вироблення Th1 цитокінового профілю, що характеризується виробництвом ІФН-γ і фактора некрозу пухлини α (ФНП-α), секретується активованими Т-клітинами, NK і макрофагами, і має важливе значення для успішного захисту проти інфекцій з внутрішньоклітинним паразитуванням. Деякі B. bifidum, такі як IF10 / 10, A8, DSM20239, показали значне підвищення індукції ІЛ-17, а також недостатню секрецію ІФН-γ та ФНП-α, що свідчить про можливу індукції Th17 цитокінового профілю, що грає важливу роль в захисті макроорганізму від позаклітинних бактеріальних і грибкових патогенів. Третя група штамів, таких як B. bifidum LMG13195, здатні продукувати велику кількість протизапального цитокіну ІЛ-10 (цитокіновий Th2-профіль), що впливає на імунну толерантність і сприяє запобіганню надмірних реакцій імунної системи, таких як аутоімунні захворювання, бронхіальна астма і харчова алергія. В іншому дослідженні була продемонстрована здатність штаму L. casei DN-114001 * до збільшення продукції цитокінів Th1-профілю: ФНО-α і ІФН-γ [6]; а також викликати в біоптатах тонкої кишки збільшення числа ефекторних Т-лімфоцитів (CD8 + і CD4 +), які безпосередньо беруть участь в імунній відповіді [7].

В останні роки зростає інтерес до вивчення ефективності використання пробіотиків не тільки в профілактиці і лікуванні гострих кишкових інфекцій, антибиотикоассоциированной діареї, ряду запальних захворювань шлунково-кишкового тракту, а й для профілактики і комплексної терапії ГРВІ. Опубліковано велику кількість рандомізованих клінічних досліджень, результати яких доводять ефективність застосування препаратів пробіотиків. Так, в ході рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження, проведеного в США серед дітей дошкільного віку, оцінювали ефективність застосування пробіотиків на частоту виникнення та тривалість поширених вірусних інфекцій в зимовий сезон. Діти щодня отримували комбінацію Lactobacillus (L.) acidophilus NCFM + B. lactis Bi-07 (n = 112), L. acidophilus NCFM (n = 110) або плацебо (n = 104). У порівнянні з плацебо, використання комбінації пробіотиків і монопрепарата-пробіотика протягом тривалого часу (6 міс) має виражений профілактичний і лікувальний ефект: відбувається зменшення частоти виникнення лихоманки (на 72,7% і 53% в порівнянні з плацебо відповідно), кашлю ( на 62,1% і 41,4%), нежиті (на 58,8% і 28,2%); зменшення частоти використання антибіотиків (на 84,2% і 68,4%); скорочення днів перебування вдома через хворобу (на 31,8% і 27,7%) [8].

В іншому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні вивчали ефективність комбінованого пробіотика L. plantarum HEAL 9 (DSM 15312) і L. paracasei 8700: 2 (DSM 13434). Було встановлено зменшення числа епізодів застуди (55 проти 67%) і тривалості захворювання (6,2 проти 8,6 дня) при вживанні комплексу прибутків протягом 12 тижнів [9]. Вживання комбінованого пробіотика, що містить L. rhamnosus LGG (LGG), B. animalis ssp. lactis BB-12 (BB-12), протягом 12 тижнів, відповідно до проведеного в США дослідження, сприяло зменшенню тривалості інфекцій верхніх дихальних шляхів (ІВДП) більш ніж на 2 дні, більш легкому перебігу захворювання, скорочення частоти використання антибіотиків на 34% [ 10].

Не менш цікаві результати досліджень були отримані при використанні пробіотичних продуктів для профілактики і лікування ГРВІ. У проведеному в Фінляндії дослідженні [11] взяв участь 571 дитина у віці 1-6 років, які отримували протягом 7 місяців молоко, збагачене LGG або плацебо. Аналіз отриманих результатів показав істотне зменшення тривалості хвороби (4,9 і 5,8 дня відповідно), зниження кількості дітей, які перенесли ГРВІ з ускладненнями у вигляді бронхіту і пневмонії на 17% (в групі пробіотиків), зменшення на 19% частоти використання антибіотиків при ГРВІ на тлі застосування пробіотичного продукту. Аналогічні дані - зменшення кількості днів з респіраторними симптомами (4,7 дня в місяць в групі дітей 2-6 років, що одержувала молоко з LGG, і 5,7 дня в місяць в групі дітей 2-6 років, які вживали плацебо) - були продемонстровані в дослідженні, проведеному в Фінляндії протягом 28 тижнів [12].

Метою рандомізованого плацебо-контрольованого подвійного сліпого дослідження, виконаного групою вчених під керівництвом D. Merenstein [13], було вивчення ефективності використання кисломолочного продукту, що містить пробіотичний штам L. casei DN-114001 * . Було встановлено, що при регулярному вживанні пробиотического продукту протягом 6 тижнів відбувалося істотне скорочення числа респіраторних інфекцій на 44,5%, зменшення тяжкості перебігу гострих респіраторних захворювань, зменшення частоти використання антибіотиків (з 5% до 0,5%). В іншому плацебо-контрольованому дослідженні з використанням кисломолочного продукту, що містить пробіотичний штам L. casei DN-114001 * , У дошкільнят, які відвідують дитячі садки і школи, було виявлено, що частота інфекцій верхніх дихальних шляхів в основній групі дітей, які отримували пробіотичні кисломолочний продукт, була на 18% нижче, ніж в групі плацебо (показник частоти - 0,82, 95% ДІ : 0,68, 0,99, р = 0,036) [14]. А в подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю дітей 3-12 років [15], які брали протягом 20 тижнів кисломолочний продукт, збагачений L. casei DN-114001 * , Було виявлено, що його вживання сприяє зменшенню на 1 день тривалості ГРВІ та зниження на 17% частоти розвитку таких ускладнень, як бронхіт або пневмонія (32% проти 49%).

Результати багатоцентрового подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження, проведеного в Росії, опубліковані в журналі Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Метою дослідження стало вивчення профілактичної ефективності кисломолочного продукту, що містить L. casei CNCM I-1518 (Actimel), у здорових дітей, які відвідують дитячі дошкільні заклади м Москви, щодо поширених інфекційних захворюваннях (Різ). Різ включає три основні категорії інфекційних захворювань: ІВДП (ринофарингіт: ринорея, чхання, закладеність носа, головний біль, астенія та підвищення температури (рідко); тонзилофарингіт: біль в горлі, лихоманка, хворобливість і гіперемія мигдалин, лімфаденопатія з болями в області шиї; синусит: головний біль, біль в області проекції пазух носа, закладеність носа, гнійні виділення з носа, біль у горлі, кашель і гарячка; отит: оталгія, порушення слуху); інфекції нижніх дихальних шляхів (ІНДП) (бронхіт: лихоманка, кашель зі слизової або гнійною мокротою; грип та грипоподібні захворювання: озноб, підвищення температури тіла, головний біль, болі в м'язах, біль у суглобах, астенія, анорексія, сухий болючий кашель, гіперемія зіву; пневмонія: лихоманка, озноб, біль у грудях, задишка); гострі кишкові інфекції (ГКІ) (гастроентерит: підвищення температури тіла, головний біль, біль в м'язах, біль у животі, діарея, блювота).

В ході дослідження 599 дітей у віці 3-6 років були випадковим чином рандомізовані на дві групи: основну, учасники якої отримували двічі на день (вранці і вдень) по 100 мл пробіотичного кисломолочного продукту (n = 300), і групу контролю (n = 299), учасники якої отримували продукт без пробіотичних бактерій L. casei CNCM I-1518. Групи були повністю співставні за всіма характеристиками. Дослідження проводилося протягом 4 міс, включаючи 3-місячний період вживання продукту з подальшим періодом спостереження протягом 1 міс. За час дослідження побічних ефектів і небажаних реакцій на прийом досліджуваного продукту не було.

Результати дослідження показали, що більшість епізодів Різ були ІВДП (206 епізодів, 82%) і лише 39 епізодів (16%) Різ були класифіковані як ІНДП і 6 епізодів (2%) - як ГКІ. Більшість епізодів ІВДП (181 епізод, 72% всіх Різ) були ідентифіковані як рінофарінгити. Вживання пробиотического кисломолочного продукту призводило до значно більш низькій частоті розвитку симптомів ринофарингіту (рис.). Так, в групі плацебо перенесли ринофарингит 100 дітей, в той час як в групі дітей, які брали пробіотичний продукт, це захворювання розвинулося тільки у 81 дитини (ОР 0,82 [0,69, 0,96], p = 0,017). Відмінності в кількості епізодів ринофарингіту між основною групою і групою контролю протягом 3-місячного періоду споживання і періоду спостереження протягом 1 міс також були відзначені, однак суттєвих відмінностей виявлено не було (ОР [95% ДІ 0,65 [0,38, 1 , 10], р = 0,017). На закінчення дослідники зробили висновок, що щоденне застосування пробіотичного продукту протягом 3 місяців є ефективним способом зниження частоти розвитку інфекцій верхніх дихальних шляхів (таких як ринофарингіт) [16].

Таким чином, між індігенной мікробіотою і макроорганизмом існують тісні взаємозв'язки. Функціонування мікробіоти захищає організм людини від агресивних чинників зовнішнього впливу завдяки перш за все підтримці імунного гомеостазу. Розуміння механізмів, завдяки яким пробіотики і мікробіота ШКТ взаємодіють з імунною системою як безпосередньо в шлунково-кишковому тракті, так і за його межами (зокрема, в респіраторному тракті), забезпечуючи противоинфекционную захист, дозволяє проводити иммунокоррекцию із застосуванням препаратів-пробіотиків і пробіотичних продуктів харчування з підтвердженою клінічною ефективністю і вивченими механізмами дії. На сьогоднішній день це, мабуть, один з небагатьох ефективних і безпечних підходів до зміцнення протиінфекційного захисту.

література

1. http://rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials/statictic_details.php?ELEMENT_ID=7579 .
2. Beagley KW, Eldridge JH, Aicher WK, Mestecky J., Di Fabio S., Kiyono H., McGhee JR Peyer's patch b cells with memory cell characteristics undergo terminal differentiation within 24 hours in response to interleukin-6 // Cytokine. 1991; 3: 107-116.
3. Ichinohe T., Pang IK, Kumamoto Y. et al. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011 року; 108 (13): 5354-5359.
4. Haller D., Bode C., Hammes WP, Pfeifer AM, Schiffrin EJ, Blum S. Non-pathogenic bacteria elicit a differential cytokine response by intestinal epithelial cell / leucocyte co-cultures // Gut. 2000; 47: 79-87.
5. Lopez P., Gonzalez-Rodriguez I., Gueimonde M., Margolles A., Suarez A. Immune response to Bifidobacterium bifidum strains support Treg / Th17 plasticity // PLoS One. 2011 року; 6 (9): e24776.
6. Galdeano CM, Perdigon G. Role of viability of probiotic strains in their persistence in the gut and in mucosal immune stimulation // J. Appl. Microbiol. 2004; 97: 673-681.
7. De Moreno de Leblanc A., Chaves S., Carmuega E., Weill R., Antoine J., Perdigon G. Effect of long-term continuous consumption of fermented milk containing probiotic bacteria on mucosal immunity and the activity of peritoneal macrophages // Immunobiology. 2008; 213: 97-108.
8. Leyer GJ, Li S., Mubasher ME, Reifer C., Ouwehand AC Probiotic effects on cold and influenza-like symptom incidence and duration in children // Pediatrics. 2009 року; 124 (2): e172-179.
9. Berggren A., Lazou Ahrén I., Larsson N., Önning G. Randomised, double-blind and placebo-controlled study using new probiotic lactobacilli for strengthening the body immune defence against viral infections // Eur J Nutr. 2011 року; 50 (3): 203-210.
10. Smith TJ, Rigassio-Radler D., Denmark R., Haley T., Touger-Decker R. Effect of Lactobacillus rhamnosus LGG® and Bifidobacterium animalis ssp . lactis BB-12® on health-related quality of life in college students affected by upper respiratory infections // Br J Nutr. 2013; 109 (11): 1999-2007.
11. Hatakka K., Savilahti E., Pönkä A., Meurman JH, Poussa T., Näse L., Saxelin M., Korpela R. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres : double blind, randomised trial // BMJ. 2001; 322 (7298): 1 327.
12. Kumpu M., Kekkonen RA, Kautiainen H., Järvenpää S., Kristo A., Huovinen P., Pitkäranta A., Korpela R., Hatakka K. Milk containing probiotic Lactobacillus rhamnosus GG and respiratory illness in children : a randomized, double -blind, placebo-controlled trial // Eur J Clin Nutr. 2012; 66 (9): 1020-1023.
13. Merenstein D., Murphy M., Fokar A. et al. Use of a fermented dairy probiotic drink containing Lactobacillus casei (DN-114 001) to decrease the rate of illness in kids: the DRINK study A patient-oriented, double-blind, cluster-randomized, placebo-controlled, clinical trial // Eur J Clin Nutr. 2010 July; 64 (7): 669-677.
14. Горєлов А. В., Усенко Д. В. Вплив пробиотического продукту «Актімель» на стан здоров'я дітей // Питання сучасної педіатрії. 2003; 2; 4: 87-90.
15. Cobo Sanz JM, Mateos JA, Munoz Conejo A. Effect of Lactobacillus casei on the incidence of infectious conditions in children // Nutr Hosp. 2006; 21 (4): 547-551.
16. Prodeus A., Niborski V., Scherzenmeir J., Gorelov A., Shsherbina A., Rumyantsev A. Fermented milk Consumption and commom infections in children attending day -care centers: a randomized trail // JPGN. 2016 року; 63 (5): 534-543.

С. В. Ніколаева1, кандидат медичних наук
Д. В. Усенко, доктор медичних наук
А. В. Горєлов, доктор медичних наук, професор, член-кореспондент РАН

ФБУН ЦНДІ епідеміології Росспоживнагляду, Москва

1 Контактна інформація: [email protected]

* L. casei CNCM I-1518 - назва штаму L. casei DN-114 001, який зберігатиметься в Національній колекції культур мікроорганізмів (Collection Nationale de Cultures de Microorganismes) Інституту Пастера, Франція.

Купити номер з цією статтею в pdf