Гострі респіраторні вірусні інфекції: сучасні виклики, новий погляд на місце індукторів інтерферонів в профілактиці і терапії

1. Різноманітність збудників ГРВІ
2. Висока частота респіраторних вірусних мікст-інфекцій
3. Проблеми хіміотерапії грипу та інших ГРВІ
4. Висока мінливість вірусів грипу та інших збудників ГРВІ
5. Роль інтерферонів у природженому імунній відповіді при грипі та інших ГРВІ
6. Індуктори ІФН: новий погляд на механізми профілактичного і терапевтичної дії при ГРВІ
7. Висновок

Віруси є причиною більшості гострих інфекцій дихальних шляхів, які в сукупності забирають більше 4 млн людських життів на рік. Гострі респіраторні вірусні інфекції (ГРВІ) лідирують у структурі захворюваності різних країн світу [1]. Незважаючи на величезні зусилля в розробці засобів профілактики і лікування цієї групи хвороб, їх результат вельми скромний. Велика частина досліджень в цій області спрямована на вивчення патогенезу і методів запобігання / терапії грипу. Однак щорічні епідемії останнього, значна мінливість часу пікової захворюваності, варіативність і помилки в прогнозах домінуючих в сезоні штамів вірусу говорять, що грип на поточний момент слабо контролюється існуючою системою профілактики.

За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) в межпандеміческіе періоди в світі в середньому близько 1 млрд осіб на рік хворіє на грип, при цьому у 3-5 млн з них розвиваються важкі форми інфекції, а від 300 000 до 500 000 хворих помирає. Максимальна летальність від респіраторних інфекцій відзначається в ранньому дитячому віці і у літніх осіб. Серед 90 млн випадків грипу у дітей молодше 5 років в 2008 р за різними оцінками від 28 000 до 111 500 дітей померли від пов'язаних з грипом інфекцій нижніх дихальних шляхів. Те, що розвиток пневмонії, щорічно забирає 1,4-1,8 млн життів дітей зазначеного віку (що перевищує сумарну летальність від малярії, інфекції вірусу імунодефіциту людини / синдрому набутого імунодефіциту і кору), в значній мірі асоційоване з грипом (в 17% випадків) і респіраторно-синцитіальних вірусної (RSV) інфекцією (29%), виводить ці ГРВІ на провідні по медико-соціальної значимості місця серед усіх захворювань людини [2].

Різноманітність збудників ГРВІ

Відомо більше 200 вірусів, що викликають грипоподібні захворювання, деякі з яких відкриті зовсім недавно [3]. Інформація про питому частоті виявлення тих чи інших збудників ГРВІ суттєво варіює залежно від дизайну дослідження, його тривалості і сезону, віку хворих, варіантів відбору біологічних зразків і методів верифікації патогена, а також географічної локалізації. B результаті аналізу даних цілої серії досліджень етіологічної структури ГРВІ, проведених в різних країнах різними групами вчених, встановлено, що до найбільш поширених збудників відносяться (в порядку убування частоти виявлення) риновіруси, віруси грипу, парагрипу, RSV, коронавіруси, метапневмовірус, бокавіруси і аденовіруси (табл.) [4].

Приблизно в 1/5 випадків виявити збудник ГРВІ не вдається [5]. Це пов'язано не тільки з технічними проблемами верифікації патогенів, але і з тим, що далеко не всі респіраторні віруси відомі, про що свідчать триваючі відкриття нових збудників ГРВІ у людини [3].

Висока частота респіраторних вірусних мікст-інфекцій

Лікарі часто недооцінюють ймовірність присутності в організмі більш ніж одного респіраторного вірусу як причини ГРВІ та у багатьох випадках обмежуються верифікацією збудника грипу або навіть штаму A (H1N1) pdm09. Однак у значної кількості пацієнтів гострі захворювання дихальних шляхів є наслідком ко-інфікуванні різними вірусами. Так, у 23% хворих з лабораторно підтвердженим грипом виявляли, по крайней мере, ще один респіраторний вірусний патоген [6].

Коінфіцірующіе віруси знаходили і у 24-32% пацієнтів з коронавирусной, риновирусной, бокавірусной інфекціями і парагрип [6]. З подальшою модернізацією і широким впровадженням молекулярних методів верифікації патогенів при ГРВІ частка виявлених вірусних мікст-інфекцій буде зростати. Наприклад, в одній з недавніх робіт у пацієнтів із захворюваннями дихальних шляхів, викликаними коронавірусами, моноінфекція підтверджена всього в 30% випадків, тоді як у 70% хворих встановлена ​​вірусна мікст-інфекція, причому у 18% пацієнтів виявлені три і більше респіраторних вірусних патогена [ 7].

Проблема мікст-інфекцій важлива з практичної точки зору. По-перше, поєднання декількох респіраторних патогенів, як правило, ускладнює перебіг ГРВІ. Зокрема, ко-інфікуванні дітей RSV і іншими вірусами, вражаючими дихальні шляхи, частіше призводить до тяжких і середньотяжким формами захворювання, ніж RSV-моноінфекція [8]. По-друге, мікст-інфекції багато в чому пояснюють, чому навіть при ранньому початку прийому етіотропних препаратів у хворих з лабораторно підтвердженим грипом результат лікування далеко не завжди задовільний.

Проблеми хіміотерапії грипу та інших ГРВІ

Залишаючи за рамками цього повідомлення деякі російські противірусні препарати, які увійшли в поточні стандарти надання медичної допомоги при грипі та інших ГРВІ, в силу великого числа доступних публікацій на цю тему, приділимо увагу хіміотерапевтичних засобів, дозволених до клінічного застосування при грипі в найбільш розвинених країнах світу . Ці кошти характеризуються вивченими молекулярними механізмами дії, досить високою якістю доклінічних і клінічних випробувань, а також постмаркетингових досліджень.

На ринку представлені дві групи таких препаратів:

1) інгібітори нейрамінідази (NA): осельтамівір і занамівір;
2) інгібітори іонних M2-каналів: амантадин і ремантадин.

Перша група препаратів діє на віруси грипу А і В, друга - тільки на збудники типу А, так як у вірусів грипу В M2-канали відсутні.

Якщо говорити про перспективи найближчих сезонів, то М2-інгібітори навряд чи можна розглядати як засоби вибору для лікування грипу, так як вже на протязі декількох років циркулюють штами вірусу грипу не чутливі до цих препаратів [9].

Проблема хіміорезистентності стосується і NA-інгібіторів [10]. З 1999 року, коли вони були виведені на ринок, і аж до початку сезону 2007-2008 рр. переважна більшість циркулюючих вірусів грипу зберігало чутливість до цих препаратів, а резистентні штами зустрічалися не більше ніж в 6% випадків. Однак протягом наступних 1-2 років частка стійких збудників різко зросла. Так, в Японії вона становила 1,5-2,6% для допандеміческіх штамів H1N1 в сезоні 2007-2008 рр., А в сезоні 2008-2009 рр. - збільшилася практично до 100%. В останньому випадку це було не тільки результатом селекційного дії широко використовуваних в Японії NA-інгібіторів, але і наслідком поширення резистентних штамів з Європи. У сезоні 2012-2013 рр. на англомовних сторінках сайту ВООЗ, присвячених моніторингу захворюваності на грип ( http://www.who.int/influenza/gisrs_laboratory/en/ ), Неодноразово з'являлися повідомлення про виявлення у хворих штамів A (H1N1) pdm09, стійких до осельтамівір. Резистентність до занамівіру зустрічалася в цілому рідше, що, ймовірно, пов'язано з меншими обсягами застосування цього препарату. У ряді випадків стійкі штами виявлялися у осіб, що не піддавалися лікуванню NA-інгібіторами, що є доказом циркуляції резистентних штамів серед населення.

Надії на збільшення ефективності лікування грипу та вирішення проблеми хіміорезистентності пов'язані з виходом на світовий ринок нових NA-інгібіторів: ланінамівіра і перамівіра [9]. Однак, з огляду на те, що мішенню дії цих препаратів є поверхневий глікопептид, який, перебуваючи під еволюційним тиском адаптивного імунної відповіді, набув здатності до високої генетично обумовленої мінливості, можна припустити, що селекція і експансія резистентних до нових NA-інгібіторів штамів - питання часу.

Висока мінливість вірусів грипу та інших збудників ГРВІ

Мінливість будови збудників ГРВІ є викликом для розробників не тільки хіміопрепаратів, а й вакцин. Велика антигенная варіативність, придбана вірусами в ході еволюційної «гонки озброєнь» з удосконалюються захисними механізмами макроорганизмов, стосується в першу чергу високоімуногенний зовнішніх структур патогенів, які є головними об'єктами нагляду з боку адаптивного імунітету. Так, поверхневі глікопептиди вірусу грипу - гемаглютинін (HA) і NA - зазнають значних змін при реплікації вірусу в результаті частих точкових мутацій їх генів. Вставки, делеции і зміни нуклеотидних послідовностей цих генів ведуть до структурному поліморфізму HА і NA, хоча, як правило, цього недостатньо для радикальних змін антигенних властивостей цих білків. Такі мутації, що отримали назву «антигенний дрейф», призводять до часткової втрати імунітету до збудника грипу в даній популяції і виникненню епідемій або спорадичних спалахів [11].

В основі пандемій лежать більш суттєві зміни антигенних властивостей вірусу, результатом яких є практично повна втрата протективного імунітету серед населення. Такі зміни, що позначаються як «антигенний зрушення», відбуваються, коли вірус набуває принципово новий по антигенности HA, який при цьому ефективно зв'язується з рецепторами епітелію дихальних шляхів людини (з новим NA або без такого).

Антигенний зрушення може бути наслідком:

а) генетичної рекомбінації між адаптованими до людини і тварин штамами при їх одночасному попаданні в відповідний «організм-змішувач» (наприклад, в свиню або перепела), що веде до появи вірусу-реассортантом, який може стійко передаватися серед людей;
б) виникнення нового HA, здатного до високоаффіннимі зв'язування з сіалові кислоти на поверхні респіраторного епітелію людини, в результаті чого вірус грипу А, початково що циркулював у птахів або ссавців, передається без рекомбінації з природного резервуара людині [11].

При антигенному зсуві HA і NA можуть серотіпіческі не відрізнятися від аналогічних глікопептидів сезонно циркулюючих штамів вірусу. Найважливішим в цьому феномені (і, отже, в потенційної здатності до пандемічного поширення) є не зміна сероподтіпа збудника, а поява принципово нового за антигенними характеристиками вірусу, до якого в людській популяції або зовсім відсутній імунітет, набутий в результаті перенесених захворювань і вакцинації, або він присутній на дуже низькому рівні, що не має протективного значення. Так, пандемічний штам вірусу грипу А (H1N1) pdm09 значно відрізняється за антигенними властивостями від раніше циркулюючих штамів, в тому числі від досить давно циркулює «сезонного» H1N1.

Таким чином, зміна імуногенних структур вірусу в результаті антигенного зсуву / дрейфу лежить в основі ускользания патогена від адаптивного імунної відповіді і недостатній ефективності вакцин.

Роль інтерферонів у природженому імунній відповіді при грипі та інших ГРВІ

На думку більшості фахівців, центральною ланкою противірусної імунної захисту від збудників ГРВІ є система інтерферону (ІФН) - цитокінів, вперше відкритих як медіатори феномена інтерференції, т. Е. Запобігання повторного вірусного зараження [12].

Відомо три типи ІФН:

• I тип: ІФН-α, ІФН-β, ІФН-ω і ін .;
• II тип: ІФН-γ;
• III тип: ІФН-λ (ІЛ-29, ІЛ-28А, ІЛ-28В).

ІФН-γ є ключовим медіатором, переключающим диференціювання незрілих CD4 + T-лімфоцитів в напрямку Т-хелперів 1-го типу (Th1) і потенціюють адаптивні клітинні імунні реакції щодо вірус-інфікованих клітин [12, 13].

ІФН I і III типів представляють собою найважливіші складові вродженої противірусного захисту. ІФН I типу виробляються різними клітинами у відповідь на інвазію вірусів, тоді як ІФН III типу продукуються переважно епітеліальними клітинами, в тому числі респіраторного тракту, і в зв'язку з цим грають істотну роль в захисті від збудників ГРВІ. Незважаючи на те, що своє біологічне дію ІФН цих типів надають через різні рецепторно-сигнальні системи, шляхи індукованих ними біохімічних подій на певних стадіях сходяться і приводять до експресії ІФН-стимульованих генів [14], білкові продукти яких блокують ключові етапи життєвого циклу вірусу, починаючи з його впровадження в клітку і закінчуючи вивільненням дочірніх віріонів. Більш того, ІФН-α і ІФН-β, як і ІФН-γ, потенціюють адаптивні клітинні противірусні реакції [11].

Однак віруси, зокрема, збудники ГРВІ, навчилися пригнічувати ключові вроджені захисні механізми, в тому числі вироблення і біологічну функцію ІФН.

Вірус-індуковані дефекти продукції та функції ІФН I і III типів

Розшифровано цілий ряд молекулярних механізмів, що дозволяють респіраторних вірусів протистояти протективного дії ІФН. Найбільш вивчені способи придушення вродженого імунної відповіді, що реалізуються вірусами грипу.

Неструктурний білок вірусу грипу NS1 блокує на різних рівнях каскад біохімічних подій, що ведуть до активації генів ІФН I і III типу та інших цитокінів, що володіють опосередкованої противірусну активність. NS1 пригнічує розпізнавання RIG-I-рецептором вірусної РНК; пригнічує подальші сигнали, що ведуть до активації і транслокації в ядро ​​транскрипційних факторів IRF-3 (інтерферон-регулюючого чинника 3), NF-κB (ядерного фактора-κB) і AP-1 (активує протеїну-1); безпосередньо пригнічує експресію генів ІФН I типу та інших цитокінів [11].

NS1 - не єдиний білок вірусу грипу, який стримує вроджений імунну відповідь. Вірусні протеїни PB2 і PB1-F2 обмежують продукцію ІФН-β, пов'язуючи MAVS (мітохондріальний противірусний сигнальний протеїн). Нещодавно відритий білок PA-X пригнічує експресію генів господаря, що беруть участь в ініціації клітинної імунної відповіді. Нуклеопротеїн (NP) пригнічує дію протеїнкінази-R - найважливішого противірусного фактора, індукованого ІФН I і III типів. Внутрішньоядерна реплікація вірусу грипу А в значній мірі запобігає розпізнавання вірусної РНК цитозольними патерн-розпізнають рецепторами [11].

На додаток до обмеження вироблення ІФН I типу, вірус грипу А також порушує сигнали, що проводяться через рецептори ІФН-α / β. Зокрема, вірус індукує експресію SOCS-білків (супресорів цитокінових сигналів), які пригнічують проведення сигналів від зазначених рецепторів на рівні активації JAK / STAT (янус-кінази / сигнального трансдуктора і активатора транскрипції) [11].

Відомі основні молекулярні події, що лежать в основі імуносупресивної дії RSV. Неструктурний білок вірусу NS1 пригнічує фосфорилювання IRF-3 і порушує його зв'язок з промоутером гена ІФН, а також індукує протеосомальную деградацію STAT2. NS2 також викликає деградацію STAT2, знижує рівень TRAF3 (фактора 3, асоційованого з рецептором чинника некрозу пухлини (ФНП)) і, крім того, взаємодіє з RIG-1-рецептором, що в сукупності веде до придушення синтезу ІФН I і III типів [15 ]. NP цього патогена, взаємодіючи з MDA5 (геном 5, асоційованим з диференціюванням меланоми) і MAVS, забезпечує їх транслокацію в вірусні тільця-включення і тим самим пригнічує відповідну вироблення ІФН I типу [16].

Розкрито механізми, які використовують і інші респіраторні патогени, зокрема віруси парагрипу та метапневмовірус, для протистояння вродженим захисних реакцій. Вони також блокують вироблення ІФН I і III типу і індуковані цими цитокінами противірусні сигнали.

Вищесказане говорить про необхідність корекції викликаних респіраторними вірусами розладів вродженої захисту, зокрема, дефектів системи ІФН.

Неоднозначна роль ІФН I і III типів при ГРВІ

Функція ІФН I і III типів при ГРВІ не обмежується противірусної захистом. Роль цих цитокінів при розвитку вторинних бактеріальних інфекцій та вірус-індукованих загострень бронхіальної астми неоднозначна.

Бактеріальні суперінфекції є частим наслідком ГРВІ, тому збудники грипу, RSV і деякі інші респіраторні віруси в значній мірі визначають захворюваність на пневмонію, а також середній отит [17].

Ключові події, за рахунок якіх віруси потенціюють розвиток вторинно бактеріальніх інфекцій, відомі и включаються, кроме Порушення епітеліального бар'єру и Посилення адгезії бактерій, дисфункцію різніх компонентів імунної системи. У розвитку останньої істотну роль Грають ІФН I типу. Ці цитокіни пригнічують вироблення СХС-хемокинов (KC і MIP2), що залучають нейтрофіли, і пригнічують функцію легеневих γδT-клітин, зокрема продукцію ними ІЛ-17 (найважливішого для ефективного захисту від Streptococcus pneumoniae медіатора), що в сукупності підвищує сприйнятливість до вторинної бактеріальної пневмонії [17].

У 80-85% дітей шкільного віку та 60-80% дорослих хворих при загостренні бронхіальної астми виявляються респіраторні вірусні патогени: в 2/3 випадків - риновіруси, RSV і збудники грипу - рідше [18]. Одним з можливих механізмів високої частоти асоціації респіраторних вірусів і загострення астми вважали пригнічення продукції ІФН I, II і III типів, яка, з одного боку, веде до переважанню Тh2-залежних імунних реакцій, що лежать в основі патогенезу астми, а з іншого боку - до дефіциту вродженої противірусного захисту і Т-клітинних імунних реакцій, спрямованих на вірус-інфіковану клітину [18].

Однак результати недавніх робіт говорять про набагато більш складних причинно-наслідкових зв'язках вироблення ІФН I і III типів і загострень астми. Найімовірніше, у хворих на бронхіальну астму базовий рівень вироблення цих цитокінів дійсно знижений, що є причиною високої сприйнятливості до ГРВІ, але при виникненні останніх не дефіцит, а, навпаки, надмірна продукція ІФН I і III типів провокує загострення астми. При виникненні риновирусной інфекції у пацієнтів з астмою саме рівень ІФН-α і ІФН-λ1, але не вірусне навантаження, корелював із загостренням цього хронічного бронхолегеневого захворювання [19].

У зв'язку з цим модуляція продукції ІФН I і III типів представляється раціональною стратегією як для зниження частоти ГРВІ у пацієнтів з астмою, так і для запобігання загостренню останньої на тлі вірусної інфекції дихальних шляхів і розвитку бактеріальних ускладнень.

Індуктори ІФН: новий погляд на механізми профілактичного і терапевтичної дії при ГРВІ

Індуктори ІФН - гетерогенна група лікарських препаратів, що включає природні і синтетичні субстанції різної структури і молекулярної ваги. Активація вироблення ІФН - лише один з фармакологічних ефектів їх дії; більшість класифікуються як «індуктори ІФН» імуномодуляторів одночасно стимулюють продукцію ФНП, ІЛ-1 і ряду інших цитокінів, а окремі препарати мають пряму противірусну дію. Більш того, деякі індуктори ІФН в залежності від режиму введення та вихідного стану макроорганізму можуть надавати різноспрямовані ефекти на продукцію цих та інших цитокінів. Таким чином, спектр фармакологічної дії зазначених препаратів виходить далеко за рамки «номенклатурної» індукції ІФН [20].

Індуктори ІФН є дієвою альтернативою топическим і ректальним формам ІФН-α в профілактиці і лікуванні ГРВІ. І справа не тільки в тому, що застосування препаратів, що стимулюють продукцію ІФН, не призводить до утворення в організмі антитіл до цих цитокінів і частково долає проблему швидкого розпаду і нейтралізації цитокінів під впливом сироваткових і тканинних протеаз та інгібіторів.

Класифікація, основні фармакологічні властивості і область клінічного застосування представлених на фармацевтичному ринку індукторів ІФН детально описані; застосування їх для лікування і профілактики грипу та інших ГРВІ переконливо аргументовано [21]. Тому в цьому повідомленні основну увагу приділено лише одному представнику цієї групи лікарських засобів - тилорону.

Відкриття в 1970 році здатності тилорону істотно підвищувати рівень циркулюючого ІФН при введенні per os дозволяє розглядати цей імуномодулятор як перший в світі низькомолекулярний індуктор ІФН, придатний для перорального застосування [22]. Це відкриття викликало великий інтерес до тилорону як потенційному противірусного засобу і дало старт величезному числу досліджень його фармакологічних властивостей.

В одній з недавніх робіт оцінювали ефективність і безпеку препарату тілорон (Лавомакс) у дорослих, що відносяться до групи підвищеного ризику ГРВІ (медичних працівників), в період сезонного епідемічного підйому захворюваності. Застосування тилорону по 125 мг 1 раз на тиждень протягом 6 тижнів у групі з 100 чоловік призводило до чотириразового зниження захворюваності на ГРВІ протягом періоду прийому препарату і 2 тижнів додаткового спостереження в порівнянні з аналогічною за чисельністю контрольною групою. Крім того, тілорон в 5 разів скорочував середню тривалість випадки ГРВІ. Серед захворілих обох груп переважаючими збудниками були віруси парагрипу 2-го типу і аденовіруси, які в цей період визначали захворюваність по регіону. Побічні ефекти при прийомі тилорону відзначені у 2 пацієнтів (диспепсичні прояви, алергічна реакція) [23].

В іншій роботі вивчений профілактичний ефект тилорону (Лавомаксу) в порівнянні з дією субодиничних протигрипозних вакцин. За учасниками дослідження спостерігали протягом 6 тижнів застосування препарату за вищевказаною схемою і ще 12 додаткових тижнів. Прийом тилорону здоровими добровольцями (n = 340) приводив до восьмикратний зниження захворюваності на ГРВІ та скорочення більш ніж на одну третину середньої тривалості випадку респіраторної інфекції в порівнянні з контрольною групою (n = 260), учасники якої не отримували специфічних і неспецифічних превентивних засобів. При цьому профілактична дієвість індуктора ІФН щодо грипоподібних захворювань з лабораторно НЕ верифікованим збудником була порівнянна з такою, зареєстрованої в групі добровольців (n = 340), підданих вакцинації. Висока ефективність протигрипозних вакцин дозволяє припустити, що серед учасників дослідження захворюваність на ГРВІ була в значній мірі пов'язана з вірусами грипу.

У цілій серії досліджень підтверджена клінічна ефективність тилорону у дорослих і дітей і як засобів лікування грипу та інших ГРВІ. Важливим є те, що індуктор ІФН при терапевтичному використанні не тільки знижував тривалість і вираженість основних симптомів ГРВІ, а й зменшував частоту і тяжкість перебігу ускладнень цих захворювань [24].

Однак механізми дії цього препарату в різні фази інфекційного процесу і при різних схемах застосування можуть істотно відрізнятися.

Ключові молекулярні події, що лежать в основі профілактичного ефекту тилорону (наприклад, при прийомі 1 раз на тиждень), очевидні: збільшення базового рівня ІФН в плазмі крові і тканинах забезпечує більш високу стійкість організму до вірусної інвазії. У цій ситуації тілорон діє саме за рахунок своєї «номенклатурної» здатності індукувати ІФН.

Набагато складніше інтерпретувати механізми, що лежать в основі його терапевтичної активності, з огляду на те, що ІФН та інші цитокіни, продукцію яких модулює тілорон, грають різну роль на різних етапах захворювання. У початковій фазі інфекції, особливо в продромальний період, ці цитокіни безсумнівно мають протективное значення, більш того, вони є центральною ланкою противірусного захисту. З огляду на вищеописану здатність вірусів грипу, парагрипу, RSV і деяких інших респіраторних патогенів пригнічувати вироблення і функцію ІФН-α / β, раціональної терапевтичної стратегією в цей період інфекційного процесу є додаткова стимуляція продукції цих цитокінів, що і реалізується завдяки застосуванню тилорону. Однак в пізні фази захворювання роль ІФН I і III типів неоднозначна: крім протективной функції, вони мають і істотне патогенетичне значення. По-перше, надмірна продукція ІФН та інших прозапальних цитокінів є фактором пошкодження респіраторного тракту і організму в цілому [25-27]. По-друге, як зазначено вище, в пізні фази хвороби високий рівень ІФН I і III типів асоційований з розвитком бактеріальних ускладнень, зокрема пневмококової пневмонії, і астми.

У зв'язку з цим цікавий давно встановлений факт того, що щоденні послідовні введення тилорону індукують стан гипореактивности, при якому подальша стимуляція вироблення ІФН та інших прозапальних медіаторів не відбувається. Це явище описано і для ряду інших індукторів ІФН [28].

Очевидно, в ті фази інфекційного процесу, коли під впливом високої вірусного навантаження, незважаючи на імуносупресивні властивості респіраторних вірусів, продукція прозапальних медіаторів стає надмірною, введення тилорону нівелює цей фактор, що ушкоджує. Тому зниження вираженості запальних реакцій при ГРВІ, а також частоти і тяжкості бронхолегеневих ускладнень під впливом тилорону пов'язані, по крайней мере, частково зі зниженням надмірної продукції ІФН та інших прозапальних медіаторів.

Таким чином, терапевтична активність тилорону пов'язана не тільки з індукцією продукції ІФН I і II типу, про що писали багато авторів, а з модуляцією вироблення цих та інших цитокінів, що призводить до зміщення балансу в системі «пошкодження / відповідь» в сприятливу для організму зону, в якій вираженість захисних реакцій організму забезпечує контроль над інфекційним процесом, але при це запобігає значне ендогенне пошкодження організму. Тобто за рахунок застосування тилорону досягається основна мета иммуномодуляции, відображена в консенсусному документі по імунотерапії інфекційних хвороб [29].

У терапевтичну дію тилорону при ГРВІ вносить вклад і недавно виявлена ​​пряма противірусна активність препарату (Лавомаксу) по відношенню до вірусів грипу А (H1N1) і A (H3N2), а також RSV. Ступінь цього вкладу в клінічну ефективність тилорону ще належить уточнити.

Висновок

Протягом багатьох десятиліть головною і безпосередньою мішенню розроблюваних методів лікування і профілактики інфекційних хвороб були патогени, і суть цих методів в основному зводилася до використання антимікробних хіміопрепаратів і вакцин. Якщо оптимізм щодо ефективності хіміотерапії бактеріальних інфекцій був дуже високий, особливо на зорі ери антибіотикотерапії, то успіхи етіотропної терапії більшості вірусних захворювань залишаються досить обмеженими. Темпи розробки дієвих засобів специфічної імунопрофілактики ГРВІ не відповідають сучасним викликам, пов'язаним з неухильно зростаючим числом нових патогенів, а також варіативністю антигенних властивостей відомих збудників захворювань дихальних шляхів. Імуносупресивні властивості, різноманітність і триваючі відкриття респіраторних вірусів, експансія штамів, резистентних до противірусних засобів і вислизають від адаптивних імунних реакцій, а також висока частота вірусних мікст-інфекцій говорять про доцільність пошуку інших напрямків терапії / профілактики ГРВІ, одним з яких є оптимізація вродженого імунного відповіді [30]. У цьому повідомленні вперше проаналізовано дію індукторів ІФН з точки зору модуляції балансу пошкодження організму і виразності вродженого імунної відповіді. З цих позицій тілорон, що є першим в світі низькомолекулярних пероральним індуктором ІФН I і II типу і володіє помірною прямий противірусну активність щодо респіраторних патогенів, представляється засобом вибору для профілактики і лікування ГРВІ. Новий погляд на механізми профілактичної і терапевтичної активності тилорону розкриває можливості для подальшого збільшення його клінічної ефективності шляхом оптимізації та персоналізації режиму застосування.

література

1. Seto WH, Conly JM, Pessoa-Silva CL et al. Infection prevention and control measures for acute respiratory infections in healthcare settings: an update // East Mediterr Health J. 2013; 19 (Suppl. 1): S39-47.
2. Rudan I., O'Brien KL, Nair H. et al. Epidemiology and etiology of childhood pneumonia in 2010: Додати estimates of incidence, severe morbidity, mortality, underlying risk factors and causative pathogens for 192 countries // J Glob Health. 2013; 3 (1): 10401. doi: 10.7189 / jogh.03.010401.
3. Jartti T., Jartti L., Ruuskanen O., Soderlund-Venermo M. New respiratory viral infections // Curr Opin Pulm Med. 2012; 18 (3): 271-278. doi: 10.1097 / MCP.0b013e328351f8d4.
4. Mahony JB Detection of respiratory viruses by molecular methods // Clin Microbiol Rev. 2008; 21 (4): 716-747. doi: 10.1128 / CMR.00037-07.
5. Hustedt JW, Vazquez M. The changing face of pediatric respiratory tract infections : how human metapneumovirus and human bocavirus fit into the overall etiology of respiratory tract infections in young children // Yale J Biol Med. 2010 року; 83 (4): 193-200.
6. Hoffmann J., Rabezanahary H., Randriamarotia M. et al. Viral and atypical bacterial etiology of acute respiratory infections in children under 5 years old living in a rural tropical area of ​​Madagascar // PLoS ONE. 2012; 7 (8): e43666. doi: 10.1371 / journal.pone.0043666.
7. Jevsnik M .., Ursic T., Zigon N. et al. Coronavirus infections in hospitalized pediatric patients with acute respiratory tract disease // BMC Infectious Diseases. 2012; 12: 365. doi: 10.1186 / 1471-2334-12-365.
8. Harada Y., Kinoshita F., Yoshida LM et al. Does respiratory virus coinfection increases the clinical severity of acute respiratory infection among children infected with respiratory syncytial virus? // Pediatr Infect Dis J. 2013; 32 (5): 441-445. doi: 10.1097 / INF.0b013e31828ba08c.
9. Barik S. New treatments for influenza // BMC Med. 2012; 10: 104. doi: 10.1186 / 1741-7015-10-104.
10. Dixit R., Khandaker G., Ilgoutz S. Emergence of oseltamivir resistance // Infectious Disorders - Drug Targets. 2013; 13 (1): 35-45.
11. Van de Sandt CE, Kreijtz JHCM, Rimmelzwaan GF Evasion of influenza A viruses from innate and adaptive immune responses // Viruses. 2012; 4 (9): 1438-1476. doi: 10.3390 / v4091438.
12. Fensterl V., Sen GC Interferons and viral infections // Biofactors. 2009 року; 35 (1): 14-20. doi: 10.1002 / biof.6.
13. Караулов А. В., Калюжин О. В. Цитокіни: біологічну дію і клінічне застосування. В кн .: Успіхи клінічної імунології та алергології / Под ред. А. В. Караулова. Т. 1. М .: РАПН, 2000: 193-205.
14. Levy DE, Marie IJ, Durbin JE Induction and function of type I and III interferon in response to viral infection // Curr Opin Virol. 2011 року; 1 (6): 476-486. doi: 10.1016 / j.coviro.2011.11.001.
15. Swedan S, Andrews J, Majumdar T. et al. Multiple functional domains and complexes of the two nonstructural proteins of human respiratory syncytial virus contribute to interferon suppression and cellular location // J Virol. 2011 року; 85 (19): 10090-10100. doi: 10.1128 / JVI.00413-11.
16. Lifland AW, Jung J., Alonas E. et al. Human respiratory syncytial virus nucleoprotein and inclusion bodies antagonize the innate immune response mediated by MDA5 and MAVS // J Virol. 2012; 86 (15): 8245-8258. doi: 10.1128 / JVI.00215-12.
17. Bosch AATM, Biesbroek G., Trzcinski K. et al. Viral and bacterial interactions in the upper respiratory tract // PLoS Pathog. 2013; 9 (1): e1003057. doi: 10.1371 / journal.ppat.1003057.
18. Gavala M., Bertics PJ, Gern JE Rhinoviruses, allergic inflammation, and asthma // Immunol Rev. 2011 року; 242 (1): 69-90. doi: 10.1111 / j.1600-065X.2011.01031.x.
19. Miller EK, Hernandez JZ, Wimmenauer V. et al. A mechanistic role for type III IFN-λ1 in asthma exacerbations mediated by human rhinoviruses // Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185 (5): 508-516.
20. Караулов А. В., Калюжин О. В. Імунотропних препарати: принципи застосування та клінічна ефективність. М .: МЦФЕР; 2007.
21. Єршов Ф. І., Кисельов О. І. Інтерферони та їх індуктори (від молекул до ліків). М .: ГЕОТАР-Медіа, 2005.
22. Krueger RF, Mayer GD Tilorone hydrochloride: an orally active antiviral agent // Science. 1970; 169: 1213-1214.
23. Литкіна І. Н., Гренкова Т. А. Профілактична ефективність препарату Лавомакс при грипі та ГРВІ // Лікар. 2010 року; № 4: 64-67.
24. Максимов М. Л. Раціональний вибір індуктора інтерферонів для лікування і профілактики гострих вірусних інфекцій // Довідник поліклінічного лікаря. 2012; № 7: 9-12.
25. Абід М. Т., Баштаненко А. Ф., Нелюбов М. В. та ін. Регуляція імунних реакцій в лікуванні хронічних і гострих запальних захворювань // Якутський медичний журнал. 2004. № 3 (7). C. 58-60.
26. Абід М. Т., Калюжин О. В., Нелюбов М. В. Імунотерапія гострих і хронічних запальних захворювань // Tera Medica Nova. 2001. № 2. С. 3-7.
27. Караулов А. В., Калюжин О. В., Ликов В. Ф. Підходи до імунотерапії запальних захворювань // Кремлівська медицина. Клінічний вісник. 2002; № 1: 62-64.
28. Stringfellow DA Production of the interferon protein: hyporesponsiveness // Tex Rep Biol Med. 1977; 35: 126-131.
29. Treating infectious diseases in a microbial world: Report of two workshops on novel antimicrobial therapeutics. Washington: National Academies Press; 2006.
30. Караулов А. В., Сокуренко С. І., Калюжин О. В., Евсегнеева І. В. Спрямована регуляція імунних реакцій в профілактиці і лікуванні захворювань людини // Імунопатологія, алергологія, Інфектологія. 2000; 1: 7-13.

О. В. Калюжин, доктор медичних наук, професор

ГБОУ ВПО Перший МГМУ ім. І. М. Сеченова МОЗ РФ, Москва

Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf