Вплив неспецифічної цитопротекторної терапії на стресостійкість і компенсаторні можливості пацієнтів з хронічною ішемією головного мозку

1. Матеріал і методи
2. Результати та обговорення

У структурі судинних захворювань головного мозку значне місце займають хронічні повільно прогресуючі форми недостатності мозкового кровообігу [1]. У вітчизняній літературі для позначення клінічних проявів хронічної ішемії головного мозку (ХІМ) найбільш часто використовується термін «дисциркуляторна енцефалопатія», запропонований Г.А. Максудовим в 1957 р Дисциркуляторна енцефалопатія була включена в вітчизняну класифікацію судинних захворювань головного мозку [2, 3].

Одним з ключових моментів терапії при ХІМ є активація саногенетических механізмів компенсації порушених функцій, що представляють собою сукупність захисних, пристосувальних і компенсаторних реакцій, які сприяють одужанню або реабілітації хворих через утилізацію резервів самого організму, заповнюваних і зрослих оптимальної терапією. Відомо, що при хронічній патології саме довготривалі компенсаторні процеси нерідко протягом багатьох років підтримують життєдіяльність хворого організму [4].

Метаболічна забезпечення компенсаторних процесів є необхідною умовою підтримки гомеостатичного рівноваги. Тому в тих випадках, коли потрібні істотні додаткові витрати енергії, необхідної для становлення довготривалої і стійкої компенсації, неспецифічна цитопротекції виступає в ролі патогенетичної терапії [5]. У ряді досліджень показано, що неспецифічна цитопротективного терапія підвищує стійкість організму до будь-якого впливу за рахунок зниження активності окисного стресу, зменшення мітохондріальної дисфункції, антигіпоксичної ефекту, т. Е. За рахунок їх впливу на патологічні процеси в клітинах і тканинах при стресової реакції [6, 7].

Безліч досліджень присвячено вивченню антиоксидантної терапії, що пов'язано з високою значимістю вільнорадикальних процесів в патогенезі ХІМ [8-12].

Поруч дослідників [13-15] проводилося вивчення індивідуальних особливостей перебігу процесів вільнорадикального окислення і стану системи антиоксидантного захисту при ХІМ. Виявлено дезадаптірующімі ефект дисбалансу окислювальних і антиоксидантних процесів та розроблений алгоритм застосування антиоксидантної терапії з урахуванням ступеня дизрегуляции процесів вільнорадикального окислення.

Широко застосовуються сукцінатсодержащіе препарати, що обумовлено роллю бурштинової кислоти в реакціях адаптації в умовах гіпоксії, що реалізується на мітохондріальному, внутриклеточном і міжклітинному рівнях [16]. Вітчизняний комплексний препарат цитофлавин, що містить бурштинову кислоту (10%), інозин (2%), нікотинамід (1%), рибофлавіну мононуклеотид натрію (0,2%), є комплексним цітопротекторов і енергокорректором з виражену антиоксидантну дію. Янтарна кислота в препараті представлена ​​у вигляді Na-N-метілглюкаммонія сукцината, що сприяє проникненню препарату через гематоенцефалічний бар'єр [17]. Антиоксидантні ефекти сукцината реалізуються шляхом впливу на транспорт медіаторних амінокислот і підвищення внутрішньомозкового змісту ГАМК. Янтарна кислота також активує сукцінатдегідрогеназное окислення і стимулює активність дихального ланцюга мітохондрій, що забезпечує її антігіпоксантним дію. Всі компоненти препарату мають енергопротектівним дією. Так, рибофлавін є коферментом, що активує сукцинатдегідрогеназу і альтернативні NAD-метаболічні шляхи. Інозин (рибоксин) має виражену антиоксидантну дію, що реалізується комплексом взаємопов'язаних метаболічних шляхів. Інозин стимулює активацію синтезу NAD в мітохондріях і гліколіз з утворенням лактату і NAD +, пригнічує фермент ксантаноксідазу і пригнічує вільнорадикальні процеси. Нікотинамід - прямий нейропротектор, один з фрагментів NAD, який активує NAD-залежні ферменти клітин [18].

Ефективність застосування Цитофлавін була продемонстрована в багатоцентрових рандомізованих сліпих дослідженнях у хворих з гострими і хронічними порушеннями мозкового кровообігу [19-21]. Однак вплив неспецифічної цитопротекторної терапії на стресостійкість пацієнтів з ХІМ і характер перебігу захворювання потребують уточнення.

У зв'язку з цим цельюнастоящей роботи стало дослідження впливу неспецифічної цитопротекторної терапії на показники стресових реакцій крові, вираженість клінічних проявів і характер перебігу ХИМ.

Матеріал і методи

Спостерігали 266 хворих, 88 чоловіків і 178 жінок, з ХІМ I (87 осіб), II (89) і III (90) стадіями. Вік хворих коливався від 35 до 55 років (середній - 47,7 ± 5,6 року). Вибір даної вікової категорії пацієнтів дозволяє оцінити стан стресовій системи, виключивши вплив на показники стресостійкості процесів природного старіння. Крім того, повсюдно спостерігається тенденція до омолодження когорти хворих з цереброваскулярною патологією визначає значимість дослідження впливу терапії саме в цій віковій групі пацієнтів з ХІМ.

Етіологічними факторами розвитку ХІМ були артеріальна гіпертонія (123 пацієнта), атеросклероз головного мозку (89) і їх поєднання (54). Тривалість перебігу ХИМ у обстежуваних пацієнтів становила від 2 до 17 років.

У дослідження не включалися пацієнти з пароксизмальною і постійною формами фібриляції передсердь; постійної електрокардіостимуляції; декомпенсированной соматичною патологією - дихальною недостатністю, важкою стенокардією (III-IV функціональних класів), серцевою недостатністю III cтадіі; некомпенсованим на цукровий діабет, онкологічні захворювання.

Діагностика проводилася на підставі даних анамнезу, дослідження соматичного і неврологічного статусу, КТ або МРТ головного мозку, ультразвукового дослідження екстракраніальних артерій, нейроофтальмологічної обстеження. Виразність стресової реакції оцінювали за адаптивним реакцій крові: електрофоретичної рухливості еритроцитів (ЕФПЕ) і лейкоцитарній формулі (по Л.Х. Гаркаві).

Дослідження носило характер проспективного відкритого порівняльного рандомізованого. Розподіл хворих по групах проводилося за допомогою стратифікованої рандомізації з подальшим використанням таблиць випадкових чисел. Були сформовані дві групи пацієнтів. Групи були порівнянні за статтю, віком і клінічним характеристикам.

1-ю групу склали 124 хворих, яким проводилася базисна терапія, що включала гіпотензивні препарати в стабільних дозуваннях, антиагреганти і нейропротектівнимі терапію - винпоцетин 20 мг на добу внутрішньовенно крапельно та пірацетам по 1000 мг на добу внутрішньовенно струменево щодня протягом 10 днів.

У 2-ї групи увійшли 142 хворих, яким проводилася базисна, а також неспецифічна цитопротективного терапія препаратом цитофлавин по 10 мл внутрішньовенно крапельно на 200 мл 5% глюкози протягом 10 днів.

Стан пацієнтів і показників стресовій системи оцінювали в динаміці: при рандомізації, після закінчення курсу лікування - на 21-у добу спостереження, через 6 місяців після проведеного курсу лікування, через 1 рік від початку спостереження. Виразність кожного з об'єктивних неврологічних синдромів (вестибуло-мозочкового, пірамідного, екстрапірамідного, чутливих і псевдобульбарного порушень) і основних скарг пацієнтів оцінювали за 5-бальною шкалою, по якій оцінка 0 балів відповідала відсутності симптоматики, 1 бал - легким проявам, 2 бали - помірно вираженим проявам, 3 бали - значно вираженим проявам, 4 бали - важких проявів. Максимальний сумарний бал тяжкості порушень, що відображає вираженість суб'єктивних ознак захворювання і неврологічних порушень, дорівнює 32, відсутність симптоматики - 0 балів.

Виділяли наступні варіанти перебігу захворювання через 1 рік спостереження: 1) поліпшення стану; 2) стабілізація стану; 3) прогресуючий перебіг; 4) повторні гіпертонічні церебральні кризи і транзиторні ішемічні атаки (ТІА); 5) інсульт первинний або повторний; 6) летальний результат.

Проведення дослідження було схвалено локальним етичним комітетом при Нижегородської обласної клінічної лікарні ім. Н.А. Семашко. Всі пацієнти підписували інформовану згоду на проведення діагностичних і лікувальних заходів.

Для статистичної обробки отриманих даних використовували пакет прикладних програм Statistica 6.0 ( «StatSoft, Inc.», США). Дані представлені в форматі M ± s, де М - середнє арифметичне, s - середньоквадратичне відхилення при нормальному розподілі, і у вигляді медіани із зазначенням 25-го і 75-го процентилей, Ме [Q 1; Q 3] при розподілі, відмінному від нормального. Порівняння груп при двох вимірах протягом періоду спостереження проводилося з використанням критерію Вілкоксона. Порівняння даних, отриманих в трьох і більше непов'язаних вибірках, проводилося з використанням методу рангового аналізу варіацій по Краскалу-Уоллісу. Для оцінки віддалених результатів втручання застосовували метод сполучених таблиць з обчисленням відносини шансів (ВШ) і відносного ризику. Відмінності, отримані при порівняльному аналізі, вважалися статистично значущими при p <0,05.

Результати та обговорення

У пацієнтів з I стадією ХИМ в обох групах зменшилися головний біль, запаморочення, покращилася пам'ять. Пацієнти 2-ї групи відзначали більш виражене зменшення стомлюваності, запаморочення і нестійкості. У всіх пацієнтів з ХІМ II стадії після закінчення курсу лікування зменшувалися головний біль, запаморочення, стомлюваність, вираженість когнітивних порушень. Включення в терапевтичний комплекс Цитофлавін підвищувало ефективність впливу на головний біль, запаморочення, стомлюваність, шум у вухах (голові), порушення пам'яті і працездатності. У всіх пацієнтів з ХІМ III стадії після лікування зменшилася вираженість головного болю, запаморочення, когнітивних розладів. У 2-й групі відзначено більш виражене вплив терапії на головний біль, стомлюваність, когнітивні розлади, рухові порушення.

При оцінці динаміки об'єктивних неврологічних синдромів у пацієнтів з ХІМ I стадії в 1-й групі поліпшення досягнуто щодо вестибуло-мозочкових (р = 0,04) і когнітивних порушень (р = 0,05). У 2-й групі відзначено також зменшення вираженості вестибуло-мозочкового синдрому (р = 0,01) і когнітивних розладів (р = 0,04). У порівнянні з 1-ю групою в 2-й групі виявлено більш значуще поліпшення когнітивних функцій (р = 0,03). У пацієнтів з ХІМ II стадії в 1-й групі на 21-й день досягнута позитивна динаміка щодо вестибуло-мозочкових (р = 0,05) і когнітивних розладів (р = 0,03). У 2-й групі зменшилася вираженість вестибуло-мозочкових порушень (р = 0,02), екстрапірамідного аміостатіческіе синдрому (р = 0,05), когнітивних розладів (р = 0,02). При порівнянні груп між собою виявилося, що при ХІМ II стадії включення в терапевтичний комплекс Цитофлавін підвищує ефективність впливу на вестибуло-мозочкові (р = 0,01) і когнітивні (р = 0,03) порушення. При III стадії захворювання в обох групах спостерігалося зменшення вираженості вестибуло-мозочкового синдрому і когнітивних порушень. У 2-й групі в порівнянні з 1-й відзначено більш виражений позитивний вплив на екстрапірамідний аміостатіческіе синдром. Динаміка сумарного балу тяжкості клінічних проявів при різних стадіях ХІМ представлена ​​в табл. 1.

Таблиця 1. Динаміка тяжкості клінічної симптоматики в двох групах хворих Примітка. * - р <0,05 у порівнянні з сумарним балом до лікування; & - p <0,05 у порівнянні з 1-ю групою, що одержувала базисну терапію.

Через 1 рік спостереження в 1-й групі, що отримувала тільки базисну терапію, поліпшення стану в порівнянні з вихідним рівнем відзначено у 12 (10%) хворих; стабілізація - у 40 (32%); погіршення - у 50 (40%); ТІА розвинулися у 15 (12%), інсульт - у 7 (6%).

Віддалені результати були найбільш сприятливі при ХІМ I стадії (поліпшення і стабілізація стану у 34 хворих з 41). При ХИМ II і III стадій погіршення зазначалося майже в половині випадків.

У 2-й групі поліпшення спостерігалося у 20 хворих з 142 (14%), стабілізація - у 54 (39%), погіршення - у 36 (25%), ТІА розвинулися у 23 (16%), інсульт - у 9 (6 %). ЗОШ сприятливих результатів у вигляді поліпшення або стабілізації стану значимо підвищувався в 2-й групі і склало 1,4 (р = 0,03). При цьому знижувався ризик погіршення (ОШ = 0,5; р = 0,04), але зберігався ризик розвитку ТІА (ОШ = 1,5; р = 0,04) та інсульту (ОШ = 1,6; р = 0, 04).

Збільшення частоти сприятливих результатів через 1 рік спостереження у пацієнтів 2-ї групи, мабуть, пов'язано з особливостями адаптогенної дії сукцінатсодержащіх антиоксидантів, що активують периферичні ланки стресової системи.

Динаміка стресових реакцій крові вказувала на те, що спільне застосування базисної терапії та препарату неспецифічного цитопротективного дії стимулює механізми адаптації і компенсації, що проявляється активацією симпатоадреналової системи. Про це свідчать достовірне підвищення показників ЕФПЕ й односпрямована зміна показників лейкоцитарної формули у 2-й групі (табл. 2). Раніше нами було показано, що ЕФПЕ і показники лейкоцитарної формули об'єктивно відображають стан функції кори надниркових залоз 1 ᠎ .

Таблиця 2. Динаміка показників стресових реакцій крові при включенні в терапевтичний комплекс неспецифічного цитопротективного препарату Примітка. * - відмінність від вихідного рівня; ° - відміну від групи, що одержувала тільки базову терапію; ↑ - підвищення показника.

При цьому простежувалася зв'язок перебігу захворювання та стану стресових реакцій крові. Так, сприятливі наслідки у вигляді поліпшення і стабілізації стану були асоційовані з незниження показниками ЕФПЕ (p = 0,05) і процентного вмісту лімфоцитів (р = 0,04) і переважали при ХІМ I і II стадії.

При початково знижених показниках ЕФПЕ і процентного вмісту лімфоцитів, що більш характерно для ХИМ III стадії, одноразовий курс цитопротекторної терапії також покращував суб'єктивний і об'єктивний статус пацієнтів, але не дозволяв впливати на перебіг захворювання, оскільки сфера його впливу переважно включає периферичні ланки стресової реакції. Мабуть, в цих випадках ефективною може бути тільки безперервна багатокомпонентна нейропротекция під контролем поглибленого моніторингу стану стресовій системи.

Таким чином, енергетичне і пластичне забезпечення компенсаторних процесів і оптимізація стану стресовій системи шляхом підвищення неспецифічної стійкості до стресу при застосуванні цітопротекторов - важливий компонент терапії при ХІМ, що дозволяє підвищити ефективність лікування і вплинути на перебіг захворювання.