Синдром Альцгеймера починається з цинку

Спусковим гачком патогенного молекулярного процесу, що призводить до хвороби Альцгеймера, служать іони цинку.

Нейродегенеративні захворювання, до яких відноситься і хвороба Альцгеймера, виникають через неправильне поводження деяких нейронних білків. У будь-який білкової молекули є певна просторова тривимірна форма - якщо через мутації правильна конформація у білка не виходить, він не може виконувати свою функцію, і в такому випадку клітина відправляє його в «смітник».

Альцгеймеріческіе бляшки в мозку миші. (Фото Enrique T / Flickr.com.)

Структура димера мутантного амілоїду, в якому дві молекули пептиду пов'язані один з одним через іон цинку (Tyr, Val, His, Glu - назви амінокислот із зазначенням їх положення в пептидну молекулу, Zn - іон цинку). (Ілюстрація Польшаков В.А.)

<

>

Але деякі з білків здатні приймати альтернативну конформацию, в якій вони стають не просто марними, а просто-таки токсичними, і при цьому в «смітник» їх так просто не відправиш. Токсичність ж їх обумовлена ​​тим, що в альтернативній просторової укладанні вони здатні утворювати великі агрегати, які погано впливають на важливі клітинні процеси.

У разі хвороби Альцгеймера такими «лукавих» молекулами виявляються бета-амілоїдні пептиди, які в нормі служать нейропротекторами, а при патології - тобто при синдромі Альцгеймера - раптом починають злипатися один з одним, утворюючи масивні нерозчинні білкові відкладення. Вважається, що саме такі великі скупчення білка і отруюють нервові клітини, які через них перестають проводити електричний сигнал і незабаром гинуть, поступаючись місцем амілоїдних бляшках.

Втім, останнім часом з'являються дані, які говорять про те, що шкода від патогенних амілоїд виявляється ще до того, коли вони починають вивалюватися в осад, що головний токсичний ефект виробляють великі об'єднання пептидів, які до пори до часу залишаються розчинними, вільно плаваючи в цитоплазмі.

Як би там не було, зараз вже відомо, як амілоїдні пептиди злипаються, розростаючись в усі більші комплекси - проте з чого все починається, до сих пір залишається загадкою. Що змушує дві найперші вільні молекули з'єднатися один з одним? Розібратися в цьому спробували дослідники з Інституту молекулярної біології ім. Енгельгардта і факультету фундаментальної медицини Московського державного університету, які опублікували результати своїх експериментів в Scientific Reports .

За словами Володимира Польшакова, провідного наукового співробітника факультету фундаментальної медицини МДУ і одного зі співавторів статті, важливу роль в ініціалізації молекулярних процесів, з яких починається розвиток синдрому Альцгеймера, грають іони перехідних металів, перш за все цинку.

Цинк відіграє важливу роль в житті будь-якої клітини - наприклад, деякі білки, що управляють активністю генів, не зможуть працювати, якщо їх структуру не скріпить цинковими іонами - однак його взаємодія з бета-амілоїду ні до чого хорошого, мабуть, не приводить. Але ось як саме він з ними зв'язується і що саме тут відбувається, до цих пір залишається неясним.

Щоб дізнатися це, потрібно вивчити структуру молекулярних комплексів - фрагментів амілоїдних пептидів, взаємодіючих з іоном металу. Експерименти проводили як з нормальним бета-амілоїдних пептидом, так і з мутантним, в якому одна з амінокислот була замінена на іншу, а також з изомеризовать пептидом, що не відрізнявся за амінокислотним складом від нормального, але в якому в одній з амінокислот атоми розташовувалися інакше ( тобто вона була изомером такий же амінокислоти, що знаходилася в тому ж положенні в нормальному бета-амілоїд).

Про пептид-ізомер було відомо, що він з'являється спонтанно, без участі ферментів, що його накопичення посилюється з віком, і що у мишей він викликає стрімке формування альцгеймеріческіх бляшок в мозку - в присутності ж цинку такі пептиди злипалися між собою чи не миттєво .

Наростання амілоїд у всіх трьох випадках - з нормальним пептидом, з изомеризовать і з мутантним - має свої особливості. Однак, як показав аналіз молекулярних комплексів, проведений за допомогою ядерно-магнітного резонансу і ряду інших методів, початкові стадії в кожній випадку абсолютно однакові: у всіх трьох варіантах все починається з того, що іон цинку скріплює два пептиду.

Швидкість подальшої агрегації залежить від того, який конкретний вид амілоїдних пептидів бере участь в процесі, наскільки він схильний до злипання, однак, як би не повернулись подальші події, в початковій точці завжди буде димер з цинком як міжмолекулярної скріпки.

Пропонований «цинковий» механізм перетворення хороших амілоїд в погані узгоджується не тільки з результатами експериментів самих авторів роботи, але і з результатами інших лабораторій. І, хоча на вищеописане взаємодію, очевидно, можуть впливати і інші молекулярні, клітинні та фізіологічні чинники, нові дані цілком можна використовувати для створення ліків, які, запобігаючи злипання пептидів з цинком, захищали б мозок від синдрому Альцгеймера.

за матеріалами прес-служби МГУ імені М.В. Ломоносова .