Аменорея у пацієнток з нервовою анорексією - очікувати або лікувати?

Спосіб прогнозування відновлення менструального циклу у пацієнток з нервовою анорексією, запропонований автором, дозволяє з позицій доказової медицини своєчасно передбачити подальший перебіг захворювання і об'єктивізувати показання для призначення замісної гормональної терапії. Спосіб заснований на визначенні рівня лептину в сироватці крові методом імуноферментного аналізу, розрахунку індексу маси тіла і співвідношення «лептин / індекс маси тіла». Даний метод може використовуватися при виборі тактики лікування пацієнток з аменореєю, обумовленої нервовою анорексією.

Таблиця. Динаміка показників лептину та ІМТ у пацієнток 1В і 1А підгруп

Вступ

Одного разу описана H. Brunch як «невідступне переслідування худорлявості» нервова анорексія є розладом харчової поведінки, яке зазвичай починається в підлітковому віці, іноді в препубертатном періоді, характеризується страхом ожиріння, аменореєю, дісморфоманіей, що приводить до різкого виснаження, а в окремих випадках до летального результату [1]. У пацієнток відзначаються певні особистісні риси, такі як прагнення бути ідеальною, знижена самооцінка, обсесивно-компульсивний розлад, соціальна замкнутість, високі досягнення (але рідко приносять задоволення) і пригніченість [2].

Відповідно до Міжнародної класифікації хвороб 10-го перегляду, нервова анорексія являє собою розлад, що характеризується навмисним зниженням ваги, що викликається і / або підтримуваним самим пацієнтом. Маса тіла зберігається пацієнтками як мінімум на 15% нижче очікуваного рівня, індекс маси тіла (ІМТ) - 17,5 кг / м2 або нижче. Порушення статевого розвитку, зростання і аменорея є обов'язковими діагностичними ознаками даного розладу [3].

В динаміці типового синдрому нервової анорексії виділяють чотири етапи:

1) первинний ініціальний;

2) аноректический;

3) кахектіческая;

4) етап редукції нервової анорексії [2].

Поширеність нервової анорексії серед дівчаток шкільного віку становить 4,5-4,7 на 100 000 чол / років [4]. Пацієнтки, як правило, відносяться до середнього і вищого соціально-економічному прошарку суспільства.

Аменорея - постійна ознака нервової анорексії, обумовлений різким зниженням гонадотропінів в порівнянні з препубертатного рівнем, але точний механізм аменореї у пацієнток з анорексією невідомий. Стан осі «гіпоталамус - гіпофіз - яєчники» може також залежати від ступеня дефіциту маси тіла, стадії хвороби, підтипу синдрому, але в цілому характеризується регресом до препубертатного стану, що в літературі розглядається як захисна реакція організму в умовах харчового дефіциту і психічних навантажень.

Відомо, що підлітковий вік - критичний період мінералізації кісток. Наявність гіпоестрогенії обумовлює високий ризик розвитку остеопенії і остеопорозу [5]. Найбільш важливими факторами, що визначають зниження мінеральної щільності кісткової тканини при нервової анорексії, є гіпогонадизм, вторинний гіперпаратиреоз внаслідок низького споживання кальцію і недостатності вітаміну D, гиперкортицизм, зниження рівня інсуліноподібного чинника зростання 1, а також триваюча втрата маси тіла [5]. У зв'язку з тим що нервова анорексія розвивається в перші три десятиліття життя, наслідками зниженою пікової кісткової маси може стати більш швидке прогресування остеопорозу і більш раннє його початок [5]. Патофізіологія остеопорозу при нервової анорексії також до кінця не ясна, але відомо, що на тлі даної патології ступінь остеопенії вище, ніж при гипоталамической аменорее іншої етіології [5].

В даний час описана роль жирової тканини як самостійного ендокринного органу, секретується більше 20 біологічно активних речовин, що беруть участь в регуляції харчової поведінки, нейроендокринної та репродуктивної систем, а також процесів метаболізму. Ідентифікація та виділення наприкінці 1994 р гена ожиріння - ob - і його продукту лептину змусили по-новому поглянути на механізми, що контролюють масу тіла [6]. За сучасними уявленнями лептин подає сигнал в гіпоталамус про кількість жирової тканини в організмі. За допомогою негативного зворотного зв'язку відбувається запуск каскаду реакцій, спрямованих на збільшення або зменшення кількості жирової тканини, що проявляється посиленням або ослабленням апетиту і витрати енергії.

Відомо, що менархе настає при досягненні маси тіла в середньому 47,8 кг і при відносно маси жирової тканини до загальної маси тіла 17%, в той час як для підтримки нормального менструального циклу цей показник повинен складати 22% [7].

Якщо вміст жирової тканини в організмі жінки менше, то активність процесів екстрагонадной ароматизації андрогенів в естрогени знижується, внаслідок чого порушується зворотний зв'язок в системі «гіпоталамус - гіпофіз - яєчники». KK Miller і співавт. виявили кореляцію між рівнем в плазмі крові лептину та порушеннями в репродуктивній системі [8]. Автори порівняли рівні лептину у пацієнток з гипоталамической аменореей і у нормально менструирующих жінок такого ж віку, з рівним (нормальним) значенням ІМТ, однаковою калорійністю харчового раціону. Рівень лептину був значно нижче у пацієнток з гипоталамической аменореей в порівнянні з контрольною групою [8].

Обговорюється існування «критичного рівня» лептину, при якому можливе становлення менструального циклу [9]. Не виключено, що лептин виконує роль метаболічного сигналу, який забезпечує зв'язок між складом тіла і репродуктивною функцією і є одним з факторів, що підтримують цирхорального ритм секреції гонадотропін-рилізинг-гормону [10]. На рівні гіпоталамуса лептин впливає на продукцію нейропептидів з аноректіческіе дією (меланінстімулірующій гормон, кортикотропін-рилізинг-гормон) і на рівень пептидів, стимулюючих споживання їжі. Через специфічні рецептори гіпоталамуса він пригнічує синтез нейропептида Y (NPY), що виділяється нейронами дугоподібного ядра, що призводить до зниження апетиту, підвищення тонусу симпатичної нервової системи і витраті енергії, а також зміни обміну речовин в периферичних органах і тканинах.

В основі метаболічних і нейроендокринних зрушень, характерних для нервової анорексії, лежить низький рівень лептину [8]. Дослідженнями останніх років встановлено участь лептину не тільки в регуляції фізіологічних процесів, які контролюють вагу, але і в патогенезі ожиріння, нервової анорексії, кахексії і неспецифічних розладів харчової поведінки.

В результаті харчових обмежень і зменшення процентного вмісту жирової тканини концентрація лептину в сироватці знижується. У пацієнток з нервовою анорексією (ІМТ 15,4 кг / м2) виявлено значне зниження рівня лептину в порівнянні з жінками без розладів харчової поведінки з нормальним ІМТ (3,61 і 9,37 нг / мл). Відзначено, що на тлі відновлення маси тіла відбувається підвищення концентрації як лютеїнізуючого гормону, так і лептину [8].

Увага, що приділяється вивченню нервової анорексії, крім збільшення питомої ваги даної нозології в патології пубертатного періоду обумовлено розвитком вторинного гіпогонадизму, що приводить до гіпоплазії матки і безпліддя в репродуктивному періоді.

У зв'язку з малою вивченістю особливостей патогенетичних взаємин між порушеннями репродуктивної функції і типом ендокринно-метаболічних зрушень єдиної тактики ведення цих пацієнток не вироблено. Відомо, що лікування пацієнтів з анорексією має бути спрямоване на нормалізацію маси тіла і харчових патернів. У літературі описані психотерапевтичні підходи, можливості парентеральної терапії важких випадків кахексії при нервової анорексії. Однак рекомендації по відновленню менструального циклу акумулюють недостатнє число літературних джерел, що створює необхідність пошуку адекватних способів відновлення репродуктивної функції у даній категорії пацієнток з урахуванням преморбідного фону, стадії процесу та супутніх ендокринологічних і психопатологічних розладів. Тривала (більше 12 місяців) терапія комбінованими оральними контрацептивами викликає менструальноподібна реакцію у пацієнток, але не впливає на перебіг остеопорозу навіть при додатковому прийомі препаратів кальцію [11]. Комбіновані оральні контрацептиви надають більшою мірою психотерапевтичний ефект, оскільки демонструють пацієнтці і її родичам відновлення здоров'я, але не нормалізують функцію яєчників і не знімають явища остеопорозу [12].

До теперішнього часу не визначено прогностичні критерії відновлення менструального циклу після набору ваги. Відсутність єдиної точки зору на доцільність і терміни призначення статевих гормонів, в тому числі комбінованих оральних контрацептивів, пацієнткам після нормалізації маси тіла створює необхідність пошуку об'єктивних прогностичних маркерів подальшого перебігу захворювання.

Матеріал і методи

Для вивчення ролі лептину в розвитку аменореї як результату нейроендокринних порушень при нервової анорексії, а також для визначення динаміки його сироватковоїконцентрації в процесі набору ваги під час лікування нами проведено дослідження рівня даного показника, розрахунок ІМТ і співвідношення «лептин / ІМТ» у 109 пацієнток з встановленим діагнозом «нервова анорексія».

На підставі ретроспективного аналізу історій хвороби були виділені дві підгрупи в залежності від результату захворювання: 1А - пацієнтки з невідновлення менструальним циклом (n = 52), 1В - пацієнтки з відновленим менструальним циклом (n = 57). З огляду на, що лікування здійснювалося за одним і тим же принципового методу - харчова реабілітація на аноректіческіе етапі і негормональна стимуляція функції яєчників на етапі редукції нервової анорексії з обов'язковою участю гінеколога, психіатра і ендокринолога, групи були повністю співставні. До групи контролю були включені 20 дівчаток-підлітків з ІМТ 20,3 кг / м2 (18,5; 24,9) без порушень менструальної функції, які не мали відхилень в стані здоров'я, які звернулися в консультативну поліклініку з метою проходження профілактичного огляду (таблиця) .

Для того щоб з'ясувати, за яких значеннях ІМТ і лептину у пацієнток на етапі редукції нервової анорексії відбулося «поділ» на підгрупи (відновлення менструального циклу (1В) і відсутність менструації, незважаючи на набір заданого ваги (1А)), ми провели ретроспективний аналіз даних показників і їх співвідношення на початку курації і через три місяці від початку лікування. Дослідження рівнів лептину виконувалося методом імуноферментного аналізу з використанням тест-систем ELISA (США). Статистичне обгрунтування відмінностей між виділеними групами пацієнток проводилося з використанням U-критерію Манна - Уітні при максимальному припустимому рівні ймовірності помилки першого роду p = 0,05. Розрахунки проводилися в середовищі пакету прикладних програм Statistica 6.0.

Результати та обговорення

Значення ІМТ у пацієнток з нервовою анорексією статистично обгрунтовано відрізнялися від показниками контрольної групи тільки на аноректіческіе етапі захворювання. Надалі, після нормалізації ваги (етап редукції нервової анорексії), відмінностей в ІМТ між розглянутими підгрупами і групою контролю виявлено не було (р> 0,05). У пацієнток на етапі редукції нервової анорексії значення ІМТ максимально наблизилися до даного показника в менархе - 19,08 кг / м2 (16,96; 21,05) (таблиця).

На підставі проведеного порівняльного аналізу рівнів лептину в двох досліджених підгрупах на етапі редукції нервової анорексії після набору заданої ваги, але з триваючою аменореей (через три місяці від початкового дослідження і початку лікування) (таблиця), для прогнозу подальшого перебігу захворювання за допомогою методу ROC- аналізу ми встановили діагностичні пороги лептину та індексу «лептин / ІМТ» (нг / мл / кг / м2).

Для показників лептину діагностичний поріг (сutoff) склав 23,5 нг / мл (чутливість 82%, специфічність 60%, точність 72%), для індексу «лептин / ІМТ» - 0,8 нг / мл / кг / м2 (чутливість 57 %, специфічність 86%, точність 70%). Залежність між чутливістю і специфічністю була описана за допомогою ROC-кривої. Безпосередня оцінка ефективності була отримана розрахунком чисельного показника площі під кривою (AUC) за допомогою методу трапецій. Для показників лептину AUC склала 0,65, для індексу «лептин / ІМТ» - 0,72, що відповідно до експертної шкалою дозволило оцінити дані моделі як хороші.

При рівнях лептину та співвідношенні «лептин / ІМТ» вище діагностичних порогів (сutoff) протягом відновного періоду відповідало нормі, рівні нижче сutoff вважалися критерієм оцінки неефективності лікування і несприятливого прогнозу відновлення менструального циклу. За пропонованим способом отриманий патент на винахід [13]. Оцінку ефективності лікування ми рекомендуємо проводити через три місяці від його початку. Параметри для оцінювання - рівень лептину в сироватці крові і ІМТ.

медикаментозна терапія

При наявності критеріїв, які свідчать про ефективне лікування, пацієнткам поряд з продовженням програми харчової реабілітації проводилася вітамінотерапія з метою усунення нутріентного дефіциту як фонового процесу для подальшого посилення овариальной дисфункції. Застосовувався вітамінно-мінеральний комплекс (біологічно активна добавка) Цікловіта, в основу розробки якого лягла схема циклічної мікронутріентной терапії. Принцип циклічної вітамінотерапії полягає в використанні в кожну фазу менструального циклу спеціальних доз певних вітамінів, що сприяють нормалізації рівня статевих гормонів. До складу вітамінно-мінерального комплексу Цікловіта входять вітаміни А, С, Е, В, D, тиоктовая кислота, марганець, лютеїн, фолієва кислота, селен, рутин, цинк, нікотинамід, пантотенат кальцію, йод.

Пацієнтки приймали вітамінно-мінеральний комплекс Цікловіта всередину, разом з їжею, запиваючи великою кількістю рідини. Тривалість курсу - три місяці. Схема прийому: Цікловіта 1 протягом перших 14 днів від початку лікування, для підтримки першої фази менструального циклу, добова доза - одна таблетка. Цікловіта 2 - з 15-го по 28-й день від початку лікування для заповнення дефіциту вітамінів і функціональної підтримки другої фази циклу, в добовій дозі дві таблетки. Крім того, на даному етапі пацієнтки продовжували спостереження у психіатра.

Ефективним вважалося лікування, в результаті якого через шість місяців від його початку відновлювався менструальний цикл. На тлі застосування вітамінно-мінерального комплексу Цікловіта у 78% дівчаток, що мали сприятливий прогноз, відновлення менструацій сталося під час прийому другої упаковки препарату (через 35-43 дня від початку терапії).

При триваючої аменорее, незважаючи на нормалізацію ваги, і наявності критеріїв, що визначають несприятливий прогноз відновлення менструального циклу, включаючи ультразвукові ознаки гіпоплазії матки і відсутність динаміки зростання фолікулів, необхідно своєчасно ставити питання про призначення замісної гормональної терапії, яка переслідує дві важливі мети. По-перше, підвищення плазмового рівня яєчникових гормонів до значень, близьких до фізіологічних, що дозволяє запобігти атрофічні зміни в органах-мішенях - молочних залозах і матці. По-друге, профілактика остеопорозу та серцево-судинних захворювань. Втрата кісткової тканини при аменореї зумовлена ​​тими ж механізмами, що й в постменопаузі. Доведено, що у пацієнток з аменореєю на тлі нервової анорексії кісткова щільність корелює з масою тіла, а відповідна реакція кісток на замісної гормональної терапії залежить від підтримки адекватної маси тіла і відсутності гіперкортицизму, викликаного стресом [14]. Ризик переломів у пацієнток з нервовою анорексією в два - сім разів вище, ніж у здорових ровесниць, і зберігається довше десяти років, навіть у дівчаток з відновленої масою тіла [5].

У роботі A. Genazzani і співавт. (2012) показано, що застосування естріолу при гіпогонадотропному функціональної гипоталамической аменорее стимулює відновлення синтезу лютеїнізуючого гормону [15]. Це свідчить про необхідність призначення замісної гормональної терапії пацієнткам молодого віку не тільки для того щоб заповнити дефіцит статевих гормонів, але і з метою «розблокувати» і модулювати синтез лютеїнізуючого гормону гіпофізом.

Для проведення замісної гормональної терапії БУВ избран комбінований препарат, что містіть естрадіол (estradiol) як естрогени что ставити и дидрогестерон (dydrogesterone) в якості гестагенного компонента. Протягом перших 14 днів лікування пацієнтки отримували таблетки, що містять 2 мг естрадіолу, протягом наступних 14 днів - таблетки, що містять 2 мг естрадіолу і 10 мг дидрогестерону.

Після прийому всередину мікронізований естрадіол легко всмоктується, але активно метаболізується. Основними некон'югірованная і кон'югованими метаболітами є естрон і естрону сульфат. Ці метаболіти проявляють естрогенну активність як безпосередньо, так і після перетворення в естрадіол. Естрону сульфат може брати участь у кишково-печінковій циркуляції. Із сечею в основному виводяться глюкуроніди естрону і естрадіолу.

Прогестагенів компонент - дидрогестерон близький до натурального прогестерону і є його ретроізомером. В силу особливостей хімічної структури активність препарату підвищується при прийомі всередину, що надає йому метаболічну стабільність. Відмінною особливістю є відсутність побічної естрогенного, андрогенного і мінералокортикоїдної впливу на організм. Дидрогестерон в дозі 10 мг забезпечує надійний захист ендометрія, при цьому не знижуючи позитивний вплив естрогенів на ліпідний склад крові і вуглеводний обмін.

Ультразвуковий контроль розмірів матки і товщини ендометрія проводився один раз в шість місяців. Через шість місяців констатували збільшення розмірів матки до вікової норми у 49 (86%) пацієнток, які отримували даний вид терапії. Менструальноподібна реакція на тлі прийому комбінованого препарату, що містить естрадіол і дидрогестерон, почалася після прийому першої упаковки у 46 (80,7%) дівчаток, у трьох (5,26%) - на тлі прийому другої упаковки. У 14% дівчат розміри матки не змінилися, клінічно констатировалась аменорея, що було обумовлено нерегулярним прийомом препарату в зв'язку з нонкомплаенсом.

Висновок

Застосування викладеного способу прогнозування відновлення менструального циклу у пацієнток з нервовою анорексією дозволить не тільки своєчасно вибрати адекватну терапію, але і запобігти формуванню репродуктивної патології у пацієнток на тлі овариального і нутріентного дефіциту. Багаторічний успішний досвід застосування циклічної вітамінотерапії російськими гінекологами, особливо при порушенні менструального циклу у підлітків, які не втратив актуальність і в даний час, а арсенал використовуваних засобів поповнився вітамінно-мінеральним комплексом Цікловіта.