ДОВІДНИК ПОЛІКЛІНІЧНОГО ЛІКАРЯ :: Том 05 / N 2/2007

До

Антиагреганти і антикоагулянти
Антиагрегаційні і антикоагулянтні препарати здатні зменшити тромбоутворення. Для попередження внутрікоронарного тромбозу застосовують дві основні групи препаратів: антитромбоцитарні (ацетилсаліцилова кислота - АСК, тієнопіридини: клопідогрель, тиклопідин; блокатори глікопротеїнових IIb / IIIa рецепторів тромбоцитів) і інгібітори тромбіну (нефракціонований гепарин або низькомолекулярні гепарини). Механізм дії АСК полягає у незворотному інгібуванні циклооксигенази тромбоцитів з подальшим зменшенням синтезу тромбоксану А2 і простацикліну цими клітинами.
Сьогодні не викликає сумніву значна роль уповільненого запалення в патогенезі атеросклерозу. Запальні зміни атеросклеротичної бляшки підвищують ризик розвитку атеротромботичних ускладнень. Пусковим механізмом гострих ускладнень ІХС є внутрішньосудинний тромбоз. Такі компоненти даного процесу, як тромбоцити, чинники згортання і фібринолізу, активно беруть участь в пошкодженні судинної стінки і формуванні і розвитку атеросклеротичних бляшок. У зв'язку з цим застосування препаратів, що впливають на процеси гемостазу, є важливим компонентом вторинної профілактики ІХС. Одним з механізмів протизапальної дії АСК є інгібування синтезу простагландинів, але АСК також сприяє синтезу ліпоксінов - медіаторів, які мають протизапальну активність.
Відповідно до міжнародних рекомендацій і рекомендацій Всеросійського товариства кардіологів призначення АСК при відсутності протипоказань доцільно всім хворим з високим ризиком серцево-судинних ускладнень. До категорії ризику відносять пацієнтів з гострими коронарними синдромами, стабільною стенокардією, атеросклеротичним ураженням артерій нижніх кінцівок. Призначення АСК призводить до зниження частоти ІМ та інсультів (як повторних, так і первинних), ризику тромбоемболічних ускладнень і смертності від серцево-судинних причин.
Клінічна ефективність АСК доведена в численних контрольованих дослідженнях. В даний час вважається, що більшості хворих на ІХС АСК слід приймати довічно.
За даними метааналізу понад 50 досліджень, у 100 000 хворих застосування аспірину з метою вторинної профілактики призвело до зниження серцево-судинної смертності приблизно на 15% і частоти несмертельних судинних ускладнень на 30%.
У дослідженні за участю 6300 пацієнтів, проведеному M. Weisman і співавт. в 2002 р, зіставляли ефективність низьких доз АСК при вторинній профілактиці ІМ, інсульту і можливого ризику шлунково-кишкових ускладнень. В результаті дослідження було зроблено висновок, що АСК можна вважати ефективним і відносно безпечним засобом вторинної профілактики ІМ та інсульту.
Згідно з рекомендаціями Консенсусу щодо використання антитромбоцитарних препаратів (АТС, 2002), користь терапії АСК значно перевищує ризик шлунково-кишкових кровотеч, що дає підставу для застосування АСК в ході первинної та вторинної профілактики серцево-судинних захворювань (ССЗ).
Після епізоду нестабільної стенокардії або перенесеного ІМ (без підйомів сегмента ST) необхідно продовжувати лікування АСК в дозі 75-150 мг 1 раз на добу. При цьому досягається віддалений позитивний профілактичний ефект.
Клопідогрел - препарат з групи тіенопірідінов, механізм дії якого пов'язаний з селективною блокадою аденозиндифосфата (АДФ), викликаної агрегацией тромбоцитів, є прийнятною альтернативою для хворих на ІХС з високим ризиком ускладнень, що мають протипоказання до прийому АСК. Застосування клопідогрелю показано при повторюваних епізодах ішемії міокарда, ранньої постінфарктної стенокардії, підвищення рівня тропонінів або МВ-КФК, розвитку гемодинамічної нестабільності, що загрожують порушеннях серцевого ритму.
Дослідження CARRIE показало, що клопідогрель в дещо більшою мірою, ніж АСК, знижує ймовірність серцево-судинних ускладнень у осіб, які перенесли ІМ.
Для посилення антиагрегантного ефекту була спроба одночасної блокади циклооксигенази-1 тромбоцитів АСК і рецепторів тромбоцитів P2Y12 до АДФ клопідогрелем у хворих, які перенесли гострі коронарні синдроми без підйомів сегмента ST на ЕКГ (дослідження CURE). Робота продемонструвала підсумовування ефектів препаратів і зменшення частоти несприятливих наслідків (в тому числі нефатального ІМ, серцево-судинної смерті, інсультів) на 20% в порівнянні з застосуванням тільки АСК.
Додаткова користь призначення клопідогрелю хворим, вже отримують АСК, продемонстрована не тільки при гострих коронарних синдромах без підйому сегмента ST, але і при виконанні чрескожних коронарних втручань. Нещодавно опубліковані результати випробування COMMIT показали ефективність такого підходу для зниження захворюваності і смертності у хворих на ІМ і підйомом сегмента ST. У хворих на ІМ додавання клопідогрелю в дозі 75 мг / сут до стандартної терапії, яка включала АСК, призвело до помірного, але достовірного зниження ризику основних серцево-судинних подій (в тому числі ІМ). З огляду на безпеку такого втручання, автори припустили, що клопідогрель повинен бути призначений всім пацієнтам з ІМ при відсутності явних протипоказань, можливо, з застосування навантажувальної дози.

Режим дозування лікарського препарату

При артеріальній гіпертензії та ІХС препарат призначають по 1 таблетці (5 мг бісопрололу фумарату) 1 раз / сут. На початку лікування можна призначити 1/2 таблетки (2,5 мг бісопрололу фумарату). При необхідності призначають 10 мг 1 раз на добу. Подальше підвищення дози виправдано лише у виняткових випадках.
Пацієнтам з порушеннями функції печінки або нирок легкого або середньої тяжкості, а також особам похилого віку корекція режиму дозування, як правило, не потрібно.
Конкор призначають пацієнтам з помірно вираженою і тяжкою серцевою недостатністю (з фракцією викиду

Представлена ​​коротка інформація виробника щодо дозування лікарських
коштів у дорослих. Перед призначенням препарату уважно читайте інструкцію.

практичні рекомендації

Для оцінки додаткового зниження ризику при більш тривалому застосуванні клопідогрелю проводилося дослідження CHARISMA, результати якого опубліковані в березні 2006 р роботу були включені 15 603 хворих. Клопідогрел 75 мг також додавався до стандартної терапії, яка включала АСК в дозі 75-162 мг / сут.
Результати дослідження показали, що застосування комбінації зазначених антитромбоцитарних препаратів не відрізнялося більш значущим ефектом в плані зниження частоти ІМ, інсультів, смерті від серцево-судинних подій серед хворих на ІХС, ніж стандартна терапія з використанням АСК. При цьому в разі комбінованої терапії спостерігався більш високий відсоток середньо-і важких кровотеч. Однак при аналізі підгрупи пацієнтів з документованим ССЗ було виявлено, що частота виникнення ІМ, інсультів і смерті від серцево-судинних причин при застосуванні клопідогрелю була нижче, ніж в групі хворих з множинними факторами ризику, але без документованого ССЗ. Однак слід зазначити, що частота народження кровотеч середнього ступеня тяжкості в групі клопідогрелю була достовірно вище, ніж в групі стандартної терапії.
Таким чином, тривале застосування клопідогрелю на додаток до АСК в популяції пацієнтів з множинними факторами ризику себе не виправдало. Що стосується хворих з документованим ССЗ, то це вимагає подальших досліджень.
Деяким хворим після гострого коронарного події (ГКС) призначають антикоагулянти непрямої дії (варфарин та ін.), Профілактичний ефект цих препаратів при ІХС схожий з таким у АСК, але лікування вимагає більш ретельного контролю (міжнародне нормалізоване відношення - МНО слід підтримувати в межах 2 3). Антикоагулянти призначають пацієнтам з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень (в першу чергу з постійною миготливою аритмією і застійною серцевою недостатністю). При небезпеки тромбоемболії (активний тромбофлебіт вен ніг, пристінковий тромб в лівому шлуночку або передсерді, клапанний протез, тромбоемболія в анамнезі) непрямі антикоагулянти активніше, ніж антиагреганти.
В даний час проходить випробування препарат з групи прямих інгібіторів тромбіну - ксімелагатран. Перевага препарату як антикоагулянту полягає в тому, що при застосуванні його всередину у фіксованій дозі немає необхідності в контролі антикоагулянтного відповіді.
Подальші дослідження з безпеки та ефективності ксімелагатрана оцінять можливості застосування препарату для вторинної профілактики ІХС.

статини
Статини мають багатосторонніми ефектами:
1) відновлюють порушену бар'єрну функцію ендотелію, пригнічують оксидативний стрес, що веде до модифікації ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ); останні в свою чергу активують макрофаги, сприяючи посиленню захоплення та впровадження ЛПНЩ в подінтімальное простір, продукції запальних протромботичних субстанцій і металлопротеаз; підсилюють зворотне захоплення ефірів холестерину з атеросклеротичної бляшки для транспортування їх в печінку, сприяючи меншою схильності атером розривів;
2) пригнічують асептичне запалення артерій;
3) пригнічують вироблення металлопротеаз, що викликають деградацію фіброзної оболонки бляшки і тим самим запобігають розрив покришки бляшки;
4) підсилюють вазодилатуючі властивості вінцевих артерій, що призводить до посилення коронарного кровотоку, збільшення коронарного резерву, зниження периферичного опору вінцевих артерій і посилення перфузії міокарда.
Рівень холестерину (ХС) ЛПНЩ найбільш ефективно знижується статинами. Зниження рівня ХС ЛПНЩ приводить до ослаблення запальної відповіді, тобто пригнічення синтезу медіаторів запалення, що в підсумку стабілізує бляшку і перешкоджає локальному тромбозу. Статини ефективно знижують ризик загострення ІХС при тривалому застосуванні. Препарати безпосередньо впливають на атеросклеротичної бляшки і стінку судини. Вони можуть сприяти стабілізації атеросклеротичної бляшки шляхом зменшення розмірів скупчення ліпідів (ліпідного "ядра"), придушення запальної реакції, зменшення активності ферментів, що руйнують колаген і відповідно фіброзну пластинку атеросклеротичної бляшки, збереження гладких м'язових клітин. Зміст холестерину в крові після епізоду загострення ІХС зазвичай знижується і повертається до вихідного приблизно через 3 міс. Однак лікування хворих статинами з різними формами ГКС має починатися з перших днів надходження в стаціонар і віддалитися на невизначений термін.
Застосування статинів призводить до достовірного зниження кінцевих точок (смерть, нефатальний ІМ) в великих багатоцентрових проспективних рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях.

b-адреноблокатори
b-адреноблокатори займають Одне з головних Місць в лікуванні Хворов на ІХС та постінфарктній кардіосклероз. Смороду ма ють антіангінальну и антіішемічній дією и здатні істотно поліпшіті прогноз життя Хворов на ІХС з високим ризики серцево-судинна ускладнень и в Першу Черга у Хворов, Які перенесли ІМ. Основним ефектом b-адреноблокаторів є зниженя спожи міокарда в кісні при зберігається в условиях ІХС нестачі кровопостачання міокарда. Зменшення працездатності за рахунок зниженя частоти серцево СКОРОЧЕННЯ и артеріального тиску виробляти до меншої спожи в кісні.
Серед b-адреноблокаторів віділяють кардіоселектівні, что блокують основном b 1-адренорецептори (бісопролол, атенолол, бетаксолол, метопролол). ЦІ препарати в менших Ступені и при застосуванні малих доз вплівають на інші органи (в основному бронхи), что дозволяє Зменшити частоту можливий бронхоспазмов.
Потенційно сприятливі дію b-блокаторів з метою стабілізації атеросклеротічної бляшки после ОКС пов'язують з Усунення факторів, что спріяють пошкодження ее покришки (зниженя артеріального тиску, Зменшення напруги капсули бляшки и т.д.).
Статистично підтверджено, что b-блокатори у пацієнтів з ІМ покращують прогноз, здатні знізіті частоту раптової смерти від зупинки серця примерно на 30-35%. За данімі контрольованіх ДОСЛІДЖЕНЬ, что включали в цілому более 35 000 Хворов на, Які перенесли ІМ, переконливою доведено позитивний Вплив b-блокаторів на зниженя ризики повторного ІМ, Раптова смерть и Загальну смертність. Тому у цієї групи Хворов b-блокатори вважаються обов'язковим компонентом трівалої терапії ІХС, віходячі з доказів їх ефектівності. Ретроспективний аналіз більше 200 000 хворих показав, що застосування зазначених препаратів пов'язане зі зниженням смертності незалежно від статі, раси, наявності захворювання легенів, цукрового діабету, рівня артеріального тиску, фракції викиду, частоти серцевих скорочень, функції нирок і лікування під час госпіталізації (включаючи реваскуляризацію міокарда). Всім хворим після перенесеного ІМ рекомендується призначення b-блокаторів без внутрішньої симпатоміметичної активності (метопролол, бісопролол, атенонол). На даний момент ефективність метопрололу доведена безліччю досліджень. Перевага при цьому віддається пролонгованим формам препарату. Вважається, що нові b-блокатори (карведилол, бісопролол) мають кардіопротектівную властивостями, порівнянними з такими у метопрололу.
У дослідженні CAPRICORN з карведилолом було показано, що раннє призначення b-блокаторів надає позитивний вплив на перебіг ІМ, ускладненого серцевою недостатністю. Було отримано зниження загальної смертності на 23%, нефатального ІМ на 41%. Слід зазначити, що в цьому дослідженні карведилол призначався лише на 3-10-й день ІМ.
Наявність тахікардії і прогресуючого порушення функції лівого шлуночка робить призначення b-блокаторів у зазначеного контингенту осіб з ІМ необхідним.
Інший препарат з ряду b-блокаторів - бісопролол - привертає увагу особливостями фармакокінетики і фармакодинаміки, що робить його досить зручним у практичному застосуванні. Препарат майже на 100% абсорбується з шлунково-кишкового тракту, час напіввиведення - 10-12 год, що дозволяє його призначати 1 раз на добу. Навіть при тяжкій нирковій та печінковій недостатності час напіввиведення препарату в плазмі крові збільшується не більше ніж удвічі. Бісопролол відрізняється високою кардіоселективні. У терапевтичних дозах (2,5-10 мг) не погіршує бронхіальну прохідність і дихальну функцію у пацієнтів з хронічними обструктивними захворюваннями легень. Препарат також чи не порушує вуглеводний і ліпідний обмін.
Бісопролол є одним з перших b-блокаторів, чиє позитивний вплив на виживання хворих із серцевою недостатністю було доведено в ході великих плацебо-контрольованих випробувань. У декількох плацебо-контрольованих дослідженнях доведена ефективність бісопрололу в профілактиці ангінозних нападів. За даними великого дослідження TIBBS, препарат ефективно усуває епізоди скороминущої ішемії міокарда у хворих на стенокардію і збільшує варіабельність серцевого ритму, що може сприяти поліпшенню прогнозу при ІХС. Відомо, що при стабільній стенокардії бісопролол більш ефективно запобігає виникненню ангінозних нападів і в більшій мірі збільшує толерантність до навантажень, ніж ізосорбіду динітрат. Наявні дані по ефективності бісопрололу в плані вторинної профілактики ускладнень ІХС свідчать, що частота серцево-судинних подій на тлі препарату нижче, ніж при прийомі ніфедипіну і плацебо.
Таким чином, застосування b-блокаторів у хворих, які перенесли ІМ, ні у кого не викликає сумнівів.
Якщо b-блокатори призначалися в гострому періоді ІМ і відсутні абсолютні протипоказання до їх призначення, то дозу препаратів підбирають таким чином, щоб частота серцевих скорочень в спокої становила 50-55 уд / хв, були відсутні стенокардія, артеріальна гіпертонія і не наростали клінічні прояви серцевої недостатності . Слід прагнути призначати максимально переноситься або повну рекомендовану дозу препарату.
Користь від застосування препаратів найбільш видна у пацієнтів високого ризику. Хоча відносні протипоказання можуть перешкоджати застосуванню b-блокаторів у деяких хворих, нові дані свідчать про те, що користь від зниження смертності та частоти повторних ІМ може переважувати ризик навіть при наявності інсулінозалежного цукрового діабету, хронічних обструктивних захворювань легенів, важкого захворювання периферичних судин, тривалості інтервалу PR> 0,24 с, помірної серцевої недостатності. При цьому мається на увазі, що за такими хворими необхідно ретельно спостерігати для своєчасного виявлення побічних ефектів.

ІАПФ
Дослідження, проведені в останні роки, дозволяють розглядати ІАПФ в якості препаратів, що володіють незалежним кардіопротектівним ефектом. Результати досліджень SAVE і SOLVD свідчать про те, що еналаприл і каптоприл зменшують ризик розвитку повторного ІМ.
Дані проспективного дослідження HOPE підтвердили, що ІАПФ рамиприл достовірно знижує смертність від ССЗ, розвиток ІМ та інсульту у хворих з високим ризиком без серцевої недостатності.
Є вагомі підстави вважати, що певну роль у вторинній профілактиці ОКС можуть грати ІАПФ, які надають стабілізуючий вплив на атеросклеротичної бляшки. У дослідженні HOPE у хворих без ознак недостатності кровообігу на тлі прийому раміприлу через 4-6 років відзначено зниження ризику кардіальної смерті на 25% в порівнянні з плацебо, а ризику розвитку ІМ на 20%.
Підтвердженням концепції застосування ІАПФ при вторинній профілактиці серцево-судинних ускладнень, в тому числі ІМ, у пацієнтів зі стабільним перебігом ІХС без серцевої недостатності стали результати великого дослідження EUROPA. У дослідження були включені близько 13 000 хворих на з підтвердженим діагнозом ІХС без обмеження віку, які в умовах подвійного сліпого методу були рандомізовані в основну групу хворих, які отримують периндоприл в перші 1-2 тижні по 4 мг 1 раз на добу, далі 8 мг 1 раз на добу, і в групу порівняння отримували плацебо. Середня тривалість спостереження становила 4,2 року. Препарат надавав виражене профілактичну дію відносно розвитку ІМ - ризик достовірно зменшився на 24%. У хворих, які приймають периндоприл, у порівнянні з отримують плацебо значно - на 39% - знижувалася необхідність в госпіталізації, обумовленої розвитком серцевої недостатності. Таким чином, показання до призначення ІАПФ у хворих, які перенесли ОКС, розширюються.
Ефект терапії іншого ІАПФ, трандолапріла, у хворих на ІХС та із збереженою функцією лівого шлуночка на серцево-судинні наслідки (смерть від серцево-судинних причин, ІМ) оцінюється в дослідженні PEACE (5-річне спостереження у більш ніж 8000 пацієнтів).
Слід звернути також увагу на аналіз N.Danchin і співавт., Проведений на підставі узагальнення результатів великих тривалих рандомізованих контрольованих досліджень із застосуванням різних ІАПФ у пацієнтів з ІХС без серцевої недостатності і лівошлуночкової дисфункції. В аналіз увійшли 33 960 пацієнтів з тривалістю терапії в середньому 4,4 року. На підставі даного дослідження виявлено зниження відносного ризику загальної смертності, серцево-судинної смертності, ІМ та інсульту.
Заслуговують на увагу недавно опубліковані дані в Jоurnal of American College of Cardiology щодо місця валсартана у вторинній профілактиці серцево-судинних подій у хворих, які перенесли ІМ. Незважаючи на схожу з ІАПФ ефективність у веденні хворих з артеріальною гіпертензією та хронічною серцевою недостатністю, залишається неясним, чи здатні блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА) також ефективно запобігати повторні серцево-судинні події.
Ще менш вивчено питання про посилення превентивного дії ІАПФ при додаванні до них БРА. Дослідники групи, що проводила випробування VALIANT (в випробування були включено 14 703 пацієнта). Автори зробили висновок, що в когорті пацієнтів високого ризику БРА валсартан виявився настільки ж ефективним для вторинної профілактики серцево-судинних подій, як і ІАПФ каптоприл. Більш того, існує припущення, що комбінована терапія може принести деяку додаткову користь.