вторинні месенджери

374-375

Гормони. гідрофільні гормони

вторинні месенджери

Вторинні месенджери, або посередники, це внутрішньоклітинні речовини, концентрація яких строго контролюється гормонами, нейромедиаторами і іншими позаклітинними сигналами (див. С. 372 ). Такі речовини утворюються з доступних субстратів і мають короткий біохімічний напівперіод. Найбільш важливими вторинними месенджера є цАМФ (сamp), цГТФ (cGTP), Са2 +, інозит-1,4,5-трифосфат [ІФ3 (lnsP3)], діацілгліцерін [ДАГ (DAG)] і монооксид азоту (NO).

А. Циклічний АМФ

Біосинтез. Нуклеотид цАМФ (3 ', 5'-ціклоаденозінмонофосфат, сАМР} синтезується мембранними Аденилатциклаза [1] - сімейством ферментів, які каталізують реакцію циклізації АТФ (АТР) з утворенням цАМФ і неорганічного пірофосфату. Розщеплення цАМФ з утворенням АМФ (AMP) каталізується фосфодіестерази [2] , які відзначено зниження при високих концентраціях метилованих похідних ксантину, наприклад кофеїном.

Активність аденілатциклази контролюється G-білками, які в свою чергу пов'язані з рецепторами третього типу, керованими зовнішніми сигналами (див. С. 372 ). Більшість G-білків (Gs-білки) активують аденілатциклазу, деякі G-білки її інгібують (Gi-білки). Деякі аденілатциклази активуються комплексом Са2 + / кальмодулін.

Механізм дії. цАМФ є аллостерическим ефектором протеинкиназ А (ПК-Α) [3] і іонних каналів (див. с. 372 ). У неактивному стані ПК-Α є тетрамером, дві каталітичні субодиниці (К-субодиниці) якого інгібіровані регуляторними субодиницями (Р-субодиниці) (аутоінгібірованіе). При зв'язуванні цАМФ Р-субодиниці дисоціюють з комплексу і К-одиниці активуються. Фермент може фосфорилювати певні залишки серину і треоніну в більш ніж 100 різних білках, в тому числі у багатьох ферментах (див. С. 158 ) І факторах транскрипції. В результаті фосфорилювання змінюється функціональна активність цих білків.

Поряд з цАМФ функції вторинного месенджера може виконувати і цГМФ (cGMP) (див. С. 346 ). Обидва з'єднання розрізняються по метаболізму і механізму дії.

Б. Роль іонів кальцію

Рівень іонів кальцію. Концентрація іонів Са2 + в цитоплазмі нестимульований клітини дуже низька (10-100 нМ). Низький рівень підтримується кальцієвими АТФ-азами (кальцієвими насосами) і натрій-кальцієвими обмінниками. Різке підвищення концентрації іонів Са2 + в цитоплазмі (до 500-1000 нМ) відбувається в результаті відкривання кальцієвих каналів плазматичної мембрани або внутрішньоклітинних кальцієвих депо (гладкого і шорсткого ЕПР). Відкривання каналів може бути викликано деполяризацией мембран або дією сигнальних речовин, нейромедіаторів (глутамат і АТФ, див. С. 342 ), Вторинних месенджерів (ІФ3 і цАМФ), а також речовини рослинного походження ріанодину. У цитоплазмі і клітинних органелах є безліч білків здатних зв'язувати Са2 +, деякі з них виконують роль буфера.

При високій концентрації в цитоплазмі іони Са2 + надає на клітку цитотоксичну дію. Тому рівень кальцію в окремій клітці відчуває короткочасні сплески, збільшуючись в 5-10 разів, а стимуляція клітини збільшує лише частоту цих флуктуацій.

Дія кальцію опосередковано спеціальними Са2 + -зв'язуючим білками ( «кальцієвими сенсорами»), до яких належать аннексін, кальмодулін і тропонин (див. С. 326 ). Кальмодулін - порівняно невеликий білок (17 кДа) - присутній у всіх тваринних клітинах. При зв'язуванні чотирьох іонів Са2 + (на схемі блакитні кружечки) кальмодулин переходить в активну форму, здатну взаємодіяти з численними білками. За рахунок активації кальмодулина іони Са2 + впливають на активність ферментів, іонних насосів і компонентів цитоскелету.

B. Інозит-1,4,5-трифосфат і діацілгліцерін

Гідроліз фосфатіділінозіт-4,5-дифосфата [ФІФ2 (PlnsP2)] фосфолипазой З [4] призводить до утворення двох вторинних месенджерів: інозит-1,4,5-трифосфату і діацілгліцерін. Гідрофільний ІФ3 надходить в ендоплазматичнийретикулум [ЕР (ЕR)] і індукує вивільнення іонів Са2 + з запасающих везикул. Ліпофільний ДАГ залишається в мембрані і активує протеїн C, яка в присутності Са2 + фосфорилирует різні білкові субстрати, модулюючи їх функціональну активність.