Застосування серцевих глікозидів для лікування серцевої недостатності

КАТЕГОРІЇ:

Автомобілі Астрономія Біологія Географія Будинок і сад Інші мови інше Інформатика Історія Культура література логіка Математика Медицина металургія механіка Освіта Охорона праці Педагогіка політика право Психологія релігія риторика Соціологія Спорт Будівництво технологія туризм фізика Філософія фінанси хімія Креслення Екологія Економіка електроніка

Серцеві глікозиди є з'єднанням агликона, що складається з стероїдного ядра з ненасиченим лактонові кільцем з однією або декількома молекулами цукру. Відмінності фармакокінетики серцевихглікозидів визначаються кількістю і положенням гідроксильних груп, ступенем насиченості лактонового кільця, полярністю молекул і властивостями цукрової частини (Глікона). Розрізняють препарати тривалої, середнього і короткого дії. До препаратів тривалої дії відносяться дигитоксин і ацетілдігітоксін з тривалістю дії 14-21 і 11-14 днів відповідно, середнього - целанид і дігоксин з тривалістю дії 5-8 днів кожного препарату, короткого - строфантин і корглікон з тривалістю дії 2-3 дня.

. Механізм дії серцевих глікозидів. Пряма дія серцевих глікозидів обумовлено пригніченням Na, K-АТФази, що регулює натрій-калієвий насос. Підвищення рівня натрію і зниження вмісту калію в клітці в результаті пригнічення функції цього ферменту впливає на роботу серця наступним чином:

М Зміни розподілу натрію супроводжуються підвищенням концентрації вільного внутрішньоклітинного кальцію, що призводить до посилення сили і швидкості скорочення міокарда (позитивний інтропний ефект);

М В результаті зменшення трансмембранного потенціалу і тривалості рефрактерного періоду підвищується швидкість спонтанної деполяризації клітин водія ритму, збудливість і автоматизм (поява вогнищ збудження, в тому числі патологічних, обумовлених тригерний механізмом або затриманої постдеполярізаціі).

Опосередковане дію серцевих глікозидів проявляється підвищення активності n. Vagus, в результаті чого зменшується автоматизм синусового вузла, рефрактерний період м'язів передсердь, знижується провідність в атріовентрикулярному вузлі (негативний батнотропний ефект).

1 Електрокардіографічні зміни, зумовлені застосуванням серцевих глікозидів, проявляються у вигляді:

До згладжування або інверсією зубця Т,

До депресії сегмента ST,

До подовження інтервалу PQ,

До укорочення інтервалу QT.

Серед усіх відомих серцевихглікозидів найбільш часто в світовій клінічній практиці використовується дигоксин, завдяки його здатності, поряд з підвищенням скорочувальної функції серця, більш виражено сповільнювати атриовентрикулярное проведення, збільшувати рефрактерний період міокарда передсердь у порівнянні з іншими глікозидами. Препарати тривалої дії (дигітоксин, ацетілдігітоксін) досить рідко використовуються через тривалого періоду напіввиведення, що становить, в середньому, 150 ч (ці препарати елімінуються переважно печінкою, що віддає перевагу їх застосування у хворих з хронічною нирковою недостатністю). Решта препарати, включаючи дигоксин, виводяться нирками. Препарати короткої дії (строфантин, корглікон) не накопичуються, вводяться тільки парентерально. Тому вони діють швидко: початок дії, наприклад, після внутрішньовенного введення строфантину відзначається через 2-10 хв., Досягаючи максимуму через 30 мин.-2 ч. Однак, якщо раніше препарати короткої дії рекомендувалися як препарати першого ступеня в лікуванні як гострої лівошлуночкової, так і хронічної серцевої недостатності, то в даний час вони переважно вводяться тільки після застосуванняоксигенотерапії, вазодилататорів, препаратів калію і діуретиків, а прямим показаніемк їх застосування, як препарат першої ступен і, є тільки наявність серцевої недостатності, обумовленої тахисистолической формою миготливої ​​аритмії (Smith JW et al., 1997, Stevenson LW et al., 1998). У цих клінічних ситуаціях краще застосовувати дигоксин.

Тому більш детально слід описати кінетику дигоксину. Біодоступність цього препарати при пероральному прийомі становить, в середньому, 67%, період напіввиведення - 24-36 год (щоденно виводиться 1/3 від прийнятої дози цього препарату). 80% дигоксину виводиться з сечею в незміненому вигляді, причому, швидкість виведення пропорційна клубочковоїфільтрації. Терапевтична концентрація в крові цього препарату становить від 0,7 мкг / л до 1,7 мкг / л. Дія дигоксину після внутрішньовенного введення починається через 15-30 хвилин (після прийому всередину - через 2-3 ч), максимум ефекту спостерігається через 2-3 години після внутрішньовенного введення і 4-6 ч після прийому всередину.

Серцеві глікозиди діють при досягненні їх терапевтичної концентрації в крові, яка може бути досягнута швидким (за 1-2 дні), середнім (за 7-10 днів) або повільним темпом насичення (за 17-30 днів).

Розрахунок сумарної дози насичення глікозиду, яку необхідно ввести пацієнту для досягнення його терапевтичної концентрації в крові, проводиться за формулою:

Дн = М · К, де Дн - сумарна доза глікозиду в мг, необхідна для досягнення його терапевтичної концентрації в крові, М - маса тіла пацієнта в кг, К - коефіцієнт, що дорівнює 0,085.

Розраховану насичуючу дозу ділять на утримання (в мг) в одній таблетці або ампулі глікозиду і визначають кількість ампул (таблеток), необхідних для насичення препарату. Потім, в залежності від обраного темпу насичення і визначають, скільки ампул (таблеток) необхідно ввести пацієнту в день.

Для ілюстрації наводимо наступний приклад. Пацієнт масою 80 кг. Доза насичення дорівнює 80 · 0,085 = 6,8 мг. В 1 таблетці або ампулі дигоксину міститься 0,25 мг препарату. Кількість препарату визначаємо шляхом ділення дози насичення на його утримання (в мг) в одній таблетці або ампулі: 6,8 мг е 0,25 мг = 27,2 (таб.). Потім визначають щоденну кратність прийому препарату (в ампулах або таблетках) в залежності від темпу насичення. Для швидкого темпу насичення, наприклад, протягом 2 днів, кратність щоденного прийому дигоксину становить 27,2 е 2 = 13,6 таб. або ампул в день, для середнього темпу (7 днів) - 27,2 е 7 »4 таб. або ампули на добу, для повільного, наприклад, протягом 14 днів - 27,2 е 14 »2 таб. або ампули в день.

Слід зазначити, що вищевказаний розрахунок дози серцевих глікозидів застосуємо для «практично здорових пацієнтів», без інфаркту міокарда в анамнезі, пороку серця, порушення функції нирок і печінки, віку хворого та наявності інших захворювань. Однак, в реальній клінічній практиці такі пацієнти практично не зустрічаються. У світовій літературі рекомендується призначати серцеві глікозиди під контролем їх концентрації в крові (широта терапевтичної дії дигоксину становить від 0,7 до 1,5 мкг / л, причому при концентрації більше 1,7 мкг / л спостерігається інтоксикація), проте це практично всюди не виконується. Тому виділені ряд клінічних ситуацій, коли сумарну (умовно розрахункову) дозу глікозиду слід зменшувати.

. Клінічні ситуації, коли зменшується розрахункова доза насичення глікозидів:

[ Ниркова недостатність. При зниженні кліренсу креатиніну менше 60 мл / хв або збільшенні вище норми рівня сечовини і креатиніну в крові насичуючу дозу серцевих глікозидів слід зменшити на 50%;

[Старечий вік (старше 70 років). У старечому віці насичуючу дозу серцевих глікозидів слід зменшити, в середньому, на 20% через зменшення у них ниркового кліренсу;

[Гіпотиреоз. Насичуючу дозу серцевих глікозидів слід зменшити в середньому на 30-40% (залежно від ступеня вираженості гіпотиреозу) через резистентності серцевого м'яза до дигоксину при цьому захворюванні;

[Порушення електролітного рівноваги - гіпокаліємія та гіпомагніємія. При цих електролітних зрушення збільшується ризик розвитку глікозидної інтоксикації через підвищення чутливості серцевого м'яза до гликозидам. Слід зазначити, що при порушенні функції печінки або розвитку гепато-ренального синдрому, наприклад, при далеко зайшла стадії серцевої недостатності, в крові накопичуються альдостерон, антидіуретичний гормон та інші гормони, що призводять до розвитку електролітних розладів (в більшості випадків спостерігається гіпокаліємія), що обумовлює швидке насичення серцевими глікозидами (Константинова І.В., Миколаєва А.А., 1990). Тому при електролітних порушеннях серцеві глікозиди зазвичай вводяться на поляризующей суміші, що містить іони калію і магнію. Якщо ці електролітні порушення не усунуті, глікозиди або не слід застосовувати або доцільно зменшити дозу насичення препарату, як мінімум, на 50-60%;

[Інфаркт міокарда в анамнезі. У хворих, які перенесли інфаркт міокарда, обсяг функціонуючого міокарда зменшується, отже, зменшується використовувана насичує доза серцевихглікозидів: при одному інфаркті в анамнезі вона знижується на 30%, а, якщо пацієнт переніс два і більше інфарктів - на 50%;

[Хронічні захворювання легенів з розвитком хронічного легеневого серця II-IV стадії. При наявності легеневого серця чутливість до серцевих глікозидів збільшується в результаті гіпоксемії, тому дозу насичення цих препаратів слід зменшити на 20%.

Підсумовуючи вищезгадані дані, в даний час основним принципом лікування глікозидами є використання невеликих доз при повільному темпі насичення - до 0,25 мг на добу, причому при використанні цієї дози глікозидів, зокрема, дигоксину, до 3-4 дня досягається терапевтична концентрація цього препарату в крові (0,8-0,9 мкг / л), а на 7-8 день - спостерігається «плато», коли концентрація в крові цього препарату практично не наростає, досягнувши 1,2-1,5 мкг / л (Константинова І.В., Миколаєва А.А., 1990, Бєлоусов Ю.Б. і співавт., 1993, Лоуренс Д.Р. і співавт., 1993, S mith JW et al., 1997, Stevenson LW et al., 1998), яка є потенційно небезпечною щодо розвитку раптової смерті і шлуночкових аритмій. Тому в ідеальному випадку через 1 тиждень після прийому підтримуючої дози глікозидів цим хворим показано проведення добового моніторування електрокардіограми, так як ці порушення ритму частіше спостерігаються в нічні години.

. Критерії насичення серцевими глікозидами:

Ў Урежение частоти серцевих скорочень до 60-80 ударів в хвилину, в тому числі у хворих миготливою аритмією;

Ў Зменшення і усунення клінічних симптомів серцевої недостатності (задишки, серцебиття, збільшення печінки і набряків нижніх кінцівок);

Ў Електрокардіографічні критерії: згладжування або інверсія зубця Т, депресія (частіше коритоподібні) сегмента ST, вкорочення інтервалу QT.

. Підтримуюча доза серцевих глікозидів. Підтримуючу дозу глікозидів, як вказують в численних інструкціях по фармакології та клінічної фармакології, розраховують в залежності від дози насичення і відсотка елімінації за формулою: ПД = НД · (відсоток елімінації), де ПД - підтримуюча доза серцевихглікозидів в мг, НД - доза насичення серцевихглікозидів у даного конкретного хворого в мг, відсоток елімінації - елімінація серцевихглікозидів (в%). Слід зазначити, що відсоток елімінації глікозидів визначають з урахуванням кліренсу або рівня креатиніну крові. Однак, помилка розрахунку кліренсу креатиніну, зокрема, відтворюваність результатів як при визначенні цих показників в різні періоди захворювання у даного конкретного хворого, так і при динамічному спостереженні за ним, становить до 20% (Лоуренс Д.Р. і співавт., 1993) . Крім того, вони можуть змінюватися при зміні функціонального класу серцевої недостатності, прийомі будь-яких інших лікарських засобів, наприклад антибіотиків, діуретиків і т.д. Тому у пацієнтів необхідна корекція підтримуючої дози серцевих глікозидів з урахуванням визначення концентрації їх в крові не рідше 1 разу на місяць (Білоусов Ю.Б. і співавт., 1993, Лоуренс Д.Р. і співавт., 1993), що практикуючими лікарями практично не провадиться. Тим часом, кліренс дигоксину близький до кліренсу креатиніну (Білоусов Ю.Б. і співавт., 1993, Лоуренс Д.Р. і співавт., 1993). Побічно або орієнтовно кліренс креатиніну можна розрахувати за формулою B. Cochroit, C. Gault (1983): Кк = [(140-В) · М] е (72 · КПЛ.), Де Кк - кліренс креатиніну в мл / хв., в - вік пацієнта в роках, М - маса пацієнта в кг, КПЛ. - рівень креатиніну плазма крові, в мг / 100 мл. (Необхідно пам'ятати, що 1 мкг / л = 1 нг / мл = 1,3 ммоль / л). Потім підтримуючу дозу дигоксину можна розрахувати за формулою: ПД = НД · [14 + (CLкр.ё5)], де ПД - підтримуюча доза дигоксину в мг / добу, НД - насичує доза дигоксину в мг, CLкр. - кліренс креатиніну в мл / хв.

У клінічній практиці підтримуючу дозу серцевих глікозидів визначають як 1/8 - 1/10 від сумарної дози насичення, причому, при тривалому застосуванні, наприклад, дигоксину, її коригують залежно від клінічної реакції і стану пацієнта, пам'ятаючи просте правило: «Життя багатьом пацієнтам можна зберегти, якщо пропустити один прийом препарату при ритмі менше 60 ударів в хвилину »(Hamer J., 1979). Тому для уникнення передозування глікозидами рекомендується пропустити прийом дигоксину 1-2 рази (або не брати 1 день) в тиждень.

. Критерії передозування (інтоксикації) серцевимиглікозидами:

E Порушення серцевого ритму і провідності (у 30% хворих аритмії можуть бути єдиною ознакою передозування серцевих глікозидів). До них відносяться:

- ектопічні порушення серцевого ритму - шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкові тахіаритмії (надшлуночкова тахікардія і пароксизми мерехтіння і тріпотіння передсердь);

- уражень серцевого ритму - частіше синусова брадикардія, рідше - атріовентрикулярний ритм;

- порушення провідності - атріовентрикулярна блокада I-III ступеня.

E зміни з боку шлунково-кишкового тракту - біль в животі, анорексія, нудота, блювання;

E зміни з боку центральної нервової системи - головний біль, підвищена стомлюваність, слабкість, безсоння, апатія;

E порушення зорових функцій - випадання полів зору, світлобоязнь, порушення зорового колірного сприйняття, поява рухомих точок або світяться ободків.

. Інтоксикація серцевими глікозидами і її лікування:

R скасування серцевихглікозидів;

R застосування препаратів калію (з урахуванням порушення провідності);

R використання унітіолу 5% - 10-20 мл внутрішньовенно;

R застосування антитіл до дигоксину - внутрішньовенне введення фрагмента Fab антитіла до дигоксину (Дігібайнд);

R при наджелудокових аритміях, зумовлених інтоксикацією серцевими глікозидами, найбільш ефективні b-адреноблокатори, а при шлуночкових - бретилий-тонзілат (орнід) або дифенілгідантоїн (100 мг внутрішньовенно з подальшим введенням 100 мг 4-6 разів на день).

1 Взаємодія серцевихглікозидів з іншими препаратами:

. Підвищення концентрації серцевих глікозидів в крові спостерігається при їх поєднанні з:

e Верапамілом, дилтіаземом, ніфедипіном, нітрендипіну;

e ВЕРОШПІРОНУ, триамтереном;

e диазепамом;

e індометацин, ібупрофен; e Карведіолом, кордароном, хінідином, пропафеноном;

e октадина;

e Тетрацінкліном, еритроміцином, циклоспорином.

. Зниження концентрації серцевих глікозидів в крові спостерігається при їх поєднанні з:

e антациди, адсорбентами жовчних кислот, активоване вугілля, висівками;

e Блеоміцин, винкристином, доксорубіцином, циклофосфаном, цитарабіном;

e дифеніном;

e неоміцин, рифампіцином, сульфасалазіном;

e Променевої терапією.

Рандомізовані дослідження DIG (Digitalis Investigation Group, 1996) проведені у 7788 пацієнтів з серцевою недостатністю і сунусовим ритмом, фракцією викиду лівого шлуночка менше 45%, показало зниження загальної смертності на 1%, летальності від серцевої недостатності - на 12%, зменшення частоти госпіталізацій і ризику загострення недостатності кровообігу на 6% і 26% відповідно, в той час як скасування дигоксину, згідно з результатами рандомізованого дослідження RADIANCE (1993), приводила до зворотного ефекту.

Дата додавання: 2014-11-13; переглядів: 50; Порушення авторських прав