Клініко-патогенетичне обгрунтування застосування рекомбінантного ІФН альфа-2? з антиоксидантами (токоферолу ацетат і аскорбінова кислота) у жінок в п

В даний час охорона репродуктивного здоров'я населення є пріоритетним завданням державної політики в галузі охорони здоров'я. Невиношування вагітності є серйозною медико-соціальною проблемою. Найбільш частою причиною порушення репродуктивного здоров'я жінок є запальні захворювання органів малого таза (ЗЗОМТ). Самовільний аборт відносять до основних видів акушерської патології. Частота самовільного викидня становить 15-20% від усіх бажаних вагітностей [1]. Причини спорадического мимовільного аборту надзвичайно різноманітні і не завжди чітко позначені [2-5]. Існуюча в даний час в медицині тактика реабілітації цих жінок в постопераційному періоді полягає в проведенні протизапальної, десенсибілізуючої, що скорочує, симптоматичної терапії. Однак цей курс у багатьох випадках буває недостатнім для повноцінної реабілітації пацієнток, що в подальшому може стати однією з причин безпліддя [6-9].

При тривалому перебігу мимовільного аборту (починається, неповного) можливе проникнення мікрофлори з піхви в порожнину матки з подальшим розвитком хорионамнионита, амніоніта, ендометриту. Інфікований (гарячковий) аборт може стати причиною генералізованих септичних захворювань. Залежно від ступеня поширення інфекції виділяють неускладнений інфікований (інфекція локалізується в матці), ускладнений інфікований (інфекція не виходить за межі малого таза) і септичний (процес приймає генералізований характер) аборт. Ступінь тяжкості клінічного аборту визначається в основному ступенем поширення процесу [10-12].

При веденні таких пацієнток абортцангом видаляються залишки плодового яйця, виробляють вакуум-аспірацію або кюретаж стінок порожнини матки.

Сама по собі операція хірургічного аборту веде до ослаблення місцевої бар'єрної системи; бактерії, що становлять нормальну цервикальную і вагінальну флору, в цих умовах можуть проявити патогенні властивості. Після видалення плодового яйця призначається антибактеріальна, протизапальна терапія і фізіотерапевтичні процедури.

У лікуванні інфекційно-запальних захворювань традиційно застосовуються антибактеріальні та хіміотерапевтичні препарати. Проте, часто така терапія не виправдовує покладених на неї надій. Це пояснюється, перш за все, резистентністю багатьох мікроорганізмів до лікарських засобів, які є в арсеналі практичної медицини. Те ж саме можна сказати про антивірусні препарати. Також не варто залишати поза увагою і численні небажані лікарські реакції антибактеріальних і хіміотерапевтичних засобів: алергічні реакції, дисбактеріоз, гепатотоксичність, імуносупресивну дію та інше. Особливо це стосується використання антибіотиків в терапії таких інфекцій, при яких збудник має внутрішньоклітинну локалізацію на одній зі стадій репродукції (хламідії, мікоплазми та інші) і використовує для свого відтворення біохімічний апарат клітини носія инфекта. У цих випадках зазвичай застосовують високоактивні антибіотики широкого спектру дії, що пригнічують метаболічні і синтетичні процеси як збудника інфекції, так і клітини носія инфекта. Крім того, зазначена терапія несе виражені небажані лікарські реакції [13-17].

Розвивається після курсу антибактеріальної терапії синдром «імунологічної недостатності» може привести як до персистенції збудника або рецидивів захворювань, так і до можливості подальших заражень інфекційними агентами іншої природи. Причина полягає в недостатньо швидкому відновленні імунного статусу [9, 18, 19].

Все вищеописане може призводити до хронізації запальних захворювань статевих органів і є причиною безпліддя, позаматкових вагітностей, тазових болів, що заподіюють страждання, і навіть інвалідизації жінок у віці соціальної активності. Це спрямовує думку дослідників шляхом впровадження нових лікувальних методів. В даний час в арсеналі практичної медицини гідне місце займають препарати інтерферонів. Інтерферони як природні фактори неспецифічного захисту організму і медіатора імунітету мають найширшим спектром дії.

Відомо застосування препарату Віферон®, супозиторії ректальні в комплексному лікуванні гострих і хронічних захворювань урогенітального тракту у жінок. Віферон® має противірусну, імуномодулюючу дію. Під впливом препарату в організмі посилюється активність природних кілерів, Т-хелперів, цитотоксичних Т-лімфоцитів, фагоцитарна активність, інтенсивність диференціювання В-лімфоцитів, експресія антигенів МНС 1-го і 2-го типу.

Пошкодження клітинних мембран, спостерігається в ході розвитку інфекційного процесу, є причиною зниження противірусної активності інтерферону. Ацетат токоферолу і аскорбінова кислота, що входять до складу препарату Віферон®, є мембраностабілізаторамі, антиоксидантами, в поєднанні з якими противірусна активність рекомбінантного інтерферону альфа-2b зростає в 10-14 разів. Крім того, посилюється імуномодулюючу дію інтерферону на В- і Т-лімфоцити, нормалізується вміст IgE. Особливості введення лікарської форми забезпечують тривалу циркуляцію в крові інтерферону альфа-2b.

На підставі вищевикладеного йтиме мова далі: клініко-патогенетичне обгрунтування застосування препарату Віферон® (інтерферон альфа-2b людський рекомбінантний) супозиторії ректальні 500 000 МО в комплексній реабілітації жінок після самовільного переривання вагітності.

Відповідно до мети дослідження з травня 2010 по грудень 2012 року на базі дослідного центру ГУОЗ ЛГБ № 4 «Липецьк-Мед» обстежені 53 пацієнтки, госпіталізовані з діагнозом «самовільний викидень», або «аборт в ходу», або «не розвивається вагітність», або «анембріонія» у віці від 18 до 40 років, з яких 28 (52,8%) отримували досліджуваний препарат Віферон® (інтерферон альфа-2b людський рекомбінантний) супозиторії 500 000 МО, по 1 супозиторію 2 рази на день протягом 10 днів на тлі стандартної терапії, 25 (47,2%) входили в контрольну груп у і отримували тільки стандартну терапію. Діагноз встановлювався на підставі характерних клінічних проявів, лабораторної та ультразвукової діагностики. Залежно від клінічного стану пацієнтки і лабораторних даних вибирався конкретний препарат в якості загальноприйнятої терапії з наступного переліку: ципрофлоксацин 500 мг 2 рази на добу протягом 7-10 днів, доксициклін 200 мг всередину в перший прийом, потім 100 мг 2 рази на добу в протягом 7-10 днів, азитроміцин 1,0 г всередину, одноразово, цефазолін внутрішньом'язово 1,0 г 2 рази на добу протягом 5-7 днів, амікацин 0,5 г внутрішньом'язово 2 рази на день протягом 3-5 днів, Метрогил внутрішньовенно крапельно 100 мл 1 раз на день протягом 3-5 днів, метронідазол 1 таблетка 3 р аза в день протягом 7 днів.

Як протизапальної терапії застосовувався внутрішньом'язово кальцію глюконат по 5,0 мл 1 раз на день або хлористий кальцій внутрішньовенно по 10,0 мл протягом 10 днів.

За свідченнями призначався окситоцин по 1,0 мл внутрішньом'язово 1 раз в день. Також всі пацієнтки отримували загальну магнітотерапію протягом 10 днів.

В якості критеріїв ефективності і безпеки комплексної терапії жінок після самовільного переривання вагітності із застосуванням препарату Віферон® (інтерферон альфа-2b людський рекомбінантний) супозиторії ректальні 500 000 МО використовували дані оцінки клініко-імунологічних показників до і після лікування в основній і контрольній групах.

В рамках протоколу дослідження всім пацієнткам, скрінірованним і рандомізованих в дослідженні, проводилася операція вискоблювання - або планово, в разі вже встановленого діагнозу вагітності, або екстрено, в разі самовільного викидня, аборту в ходу.

У віковій структурі пацієнтки розподілилися наступним чином: 18-24 років - 10 осіб (4 в основній групі і 6 в контрольній), від 25-29 років - 23 людини (15 в основний і 8 в контрольній), від 30-34 років - 13 осіб (6 в основний і 7 в контрольній), старше 35 років - 7 осіб (3 в основний і 4 в контрольній).

Початок менструальної функції у обстежуваних у віці до 13 років - у 12 осіб (6 в основний і 6 в контрольній), в 13 років - у 16 ​​пацієнток (9 в основний і 5 в контрольній), в 14 років - у 14 (9 в основний і 5 в контрольній) і 15 і старше років у 11 осіб (4 в основний і 7 в контрольній).

При зборі акушерсько-гінекологічного анамнезу виявлено:

• жінки з першою вагітністю - 17 пацієнток, з них в основній групі - 11, в контрольній - 6;
• повторно вагітні - 36 (17 в основний і 19 в контрольній), при цьому у 12 пацієнток - 3-тя вагітність, у 6 - 4-я і у 4 жінок - понад 5 вагітностей.

Результати попередніх вагітностей у жінок, які брали участь в дослідженні, розподілилися наступним чином: пологів - 20 (самостійних - 18, кесарів розтин - 2), абортів - 14, мимовільних викиднів - 11, вагітностей - 9.

За даними анамнезу гінекологічних захворювань: ерозія шийки матки - у 7 пацієнток в основній групі, у 4 - у контрольній; міома матки - у 2 пацієнток в основній групі, у 1 - у контрольній; ендометріоз - у 1 пацієнтки в контрольній групі; хронічний сальпінгоофорит - у 4 пацієнток, по 2 в кожній групі терапії.

Раніше проведені гінекологічні операції відзначалися у 1 пацієнтки в основній групі і у 2 в контрольній.

Наявність сифілісу, гонореї, трихомоніазу, цитомегаловірусною і герпесвірусної інфекцій, кандидозу в анамнезі все пацієнтки заперечували; уреаплазмоз в анамнезі спостерігався у 2 жінок в контрольній групі і у однієї - в основний, хламідіоз - у 3 в контрольній групі і у однієї - в основний, мікоплазменної інфекція - у однієї пацієнтки в контрольній групі.

За даними анамнезу життя попередні оперативні втручання (крім гінекологічних) були відзначені у 4 пацієнток контрольної групи (апендектомія) та у 4 пацієнток в основний (1 випадок - апендектомія, 1 випадок - пересадка рогівки ока, 1 випадок - розтин абсцесу сідниці, 1 випадок - оперативне лікування перелому ключиці).

При надходженні діагноз «мимовільний викидень» склав 26,4% (всього 14 осіб, 8 в основний, 6 в контрольній групі), вагітність - 60,4% (загалом 32 особи, 16 в основній групі, 16 в контрольній), аборт в ходу - 7,5% (всього 4 людини, 2 в основній групі, 2 в контрольній), анембріонія - 5,7% (всього 3 людини, 2 в основній групі, 1 в контрольній).

За даними гінекологічного огляду на день скринінгу у двох пацієнток в основній групі спостерігалися ознаки ерозії шийки матки, аналогічна картина.

При аналізі динаміки клінічних симптомів на тлі проведеної терапії виявлено достовірне зниження тривалості больового синдрому і зменшення інтенсивності кров'янистих виділень з піхви в основній групі (р <0,05).

Результати порівняння тривалості періоду больового синдрому в процесі лікування пацієнток обох груп наведені в табл. 1.

З результатів, наведених в табл. 1, випливає, що середня тривалість періоду больового синдрому в основній групі пацієнток менше, ніж у контрольній групі, і відповідала 4,75 ± 0,56 проти 6,08 ± 0,94 відповідно. При цьому також було відзначено, що більш низьке середнє значення цього показника в основній групі визначилося достовірно меншим числом пацієнток, тривалість періоду больового синдрому у яких склала 10 днів і більше: у 10,7% і у 36% (p = 0,02) у 2-й і 1-й групах відповідно.

При оцінці тривалості періоду кров'яних виділень в основній групі в порівнянні з контрольною групою виявлено скорочення тривалості періоду кров'яних виділень, а також достовірне зменшення (р <0,05) кількості хворих (виражене у відсотках від вихідного числа пацієнток) з кров'яними виділеннями в основній групі по порівняно з групою контролю. Також була розглянута динаміка інтенсивності (рясні або помірні) і характеру виділень, тобто зміна виділень з кров'яних на слизові. Таким чином, можна відзначити, що в основній групі швидше змінювався і характер виділень (припинення кров'яних виділень і поява слизових), і їх інтенсивність (від рясних до помірних).

Дані про динаміку характеру і інтенсивності виділень у пацієнток представлені в табл. 2.

При оцінці динаміки числа лейкоцитів при мікроскопії мазка з цервікального каналу, до 10-го дня середнє значення числа лейкоцитів у контрольній групі (без препарату Віферон®) знизилося (з 44,0 ± 9,0 до 38,05 ± 5,23), хоча і не достовірно, тоді як в основній групі (з препаратом Віферон®) середнє значення практично не змінилося (42,79 ± 8,14 і 42,9 ± 5,65 в 0-й і 10-й дні дослідження відповідно).

При оцінці імунологічного статусу і динаміки зміни показників основних класів імуноглобулінів в сироватці крові (Ig A, M і G) і циркулюючих іммунокомплексов (ЦВК) істотних змін в досліджуваних групах виявлено не було. Всі показники до 14-ї доби спостереження перебували в межах референсних значень (табл. 3).

Як випливає з результатів наведеної таблиці, в обох групах рівні імуноглобулінів і ЦВК не виходили за межі нормальних значень.

Результати показників гуморального імунітету (імуноглобулінів IgM, IgG, IgA і ЦВК) в кожній групі шляхом порівняння даних про кількість пацієнток з збільшенням або зниженням значень досліджених параметрів до 14-го дня по відношенню до вихідних даних з використанням біномного критерію в обох групах не виходили за межі нормальних значень.

Динаміка змін клітинного імунітету в кожній групі на основі даних про кількість пацієнток з збільшенням або зниженням значень досліджених параметрів до 14-го дня по відношенню до вихідних значень (з використанням біномного критерію) представлена ​​в табл. 4 і 5.

Показники клітинного імунітету у пацієнток обох груп до лікування можна було порівняти і не виходили за межі нормативних значень.

При оцінці досліджених показників клітинного імунітету було відзначено, що зміст усіх субпопуляцій лімфоцитів в обох групах до початку лікування і після курсу терапії знаходилося в межах нормальних референсних значень. Відсутність змін у показниках оцінки клітинного імунітету, початково що знаходилися в межах норми, говорить про те, що включення препарату Віферон® (інтерферон альфа-2b людський рекомбінантний) супозиторії ректальні 500 000 МО в комплексне лікування при реабілітації жінок після самовільного переривання вагітності не викликає зайвої стимуляції і / або пригнічення нормального імунної відповіді.

Більш того, при оцінці динаміки параметрів клітинного імунітету можна було відзначити, що в основній групі до 14-го дня спостереження зниження рівня значень основних ефекторів запалення: СD3 + CD19-, СD3 + CD8 + і CD3 + CD16 + / CD56 було достовірно менше (р < 0,05), ніж у контрольній групі. При цьому в контрольній групі спостерігалася тенденція до приросту рівня значення NK-клітин CD3-CD16 + / CD56 +. Така динаміка показників може свідчити про менший схильності до хронізації інфекційного процесу у пацієнток основної групи.

При оцінці динаміки основних критеріїв оцінки ефективності проведеної в обох групах терапії можна відзначити, що на тлі проведеної комплексної терапії спостерігалася більш виражена позитивна динаміка регресу запального процесу за рахунок взаємозв'язку всіх механізмів регуляції імунної системи, що беруть участь у формуванні запальної реакції.

Таким чином, одночасне призначення препарату Віферон® (інтерферон альфа-2b людський рекомбінантний) супозиторії ректальні 500 000 МО і антибактеріальних лікарських засобів в комплексній терапії після оперативного лікування мимовільного переривання вагітності з метою профілактики зниження ризику інфікування матки дозволяє швидше домогтися ефекту за рахунок одночасного придушення функціональної активності збудника антимікробним засобом і підвищення імунологічної реактивності організму внаслідок застосува ення препарату Віферон®, що володіє імуномодулюючу активністю.

Включення препарату Віферон® (інтерферон альфа-2b людський рекомбінантний) супозиторії ректальні 500 000 МО в комплексну терапію жінок після самовільного переривання вагітності підвищує ефективність лікування, так як призводить до нормалізації клінічної симптоматики, що проявляється більш вираженою регресією процесів гострого запалення. Це є важливим чинником у відновленні репродуктивного здоров'я жінки.

література

1. Тихомиров А. Л., Лубнін Д. М. Основи репродуктивної гінекології. М .: Медпрактика, 2003. 199 с.
2. Mowbray JF, Underwood J., Gill FJ 3d. Familial recurrent spontaneous abortions // Am. Reprod. Immunol. 2001. V. 26, № 1. P. 17-18.
3. Кулаков В. І., Прилепська В. Н. Практична гінекологія. М .: МЕДпресс-інформ, 2006. 735 с.
4. Радзинський В. Є., Оразмурадова А. А. Ранні терміни вагітності. М .: StatusPraesens 2009.
5. Сидельникова В. М., Сухих Г. Т. Невиношування вагітності. М .: МІА, 2010. 533 с.
6. Mc Inture JA, Mc Connachie RP, Taylor CG et al. Clinical immunological and genetic definition of primary and secondary recurrent spontaneous abortions // Fertil. W. Steril. 2001. Vol. 42. № 6. P. 849-855.
7. Воропаєва Є. В. Мимовільний аборт: патоморфоз, етіологія, патогенез. Клініко-морфологічна характеристика. Реабілітація. Дис. ... докт. мед. наук. Челябінськ, 2011 року.
8. Глуховець Б. І., Глуховець Н. Г. сходить інфікування фетоплацентарної системи. М., 2006.
9. Тареева Т. Г. Перинатальні аспекти змішаної урогенітальної інфекції (патогенез, прогноз, профілактика). Автореф. дис. д.м.н., М., 2000. 46 с.
10. Regan L., Braude PR, Trembath RL Influence of past reproductive performance on risk of spontaneous abortion // Brit. Med. J. 2001. Vol. 298. № 6698. P. 541-545.
11. Кулаков В. І., Сєров В. Н., Адамян Л. В. Керівництво з охорони репродуктивного здоров'я. М .: Тріада-Х, 2001. 568 с.
12. Новіков Е. І., Глуховець Б. І., Шугалей Д. В. значення висхідного інфікування посліду в патогенезі пізніх мимовільних викиднів // Акушерство і жіночі хвороби. 2008. № 2, с. 56-59.
13. Gravett MG, Hummel D., Esschenbach DA, Holmes KK Preterm Labor Associated with Subclinical Amniotic Fluid Infection and with bacterial vaginosis // Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 67. № 2. P. 229-237.
14. Балханов Ю. С. Можливості відновлення морфофункціональної здатності ендометрія у жінок з невиношуванням вагітності. Дис. ... канд. мед. наук. Перм 2009.
15. Галактіон В. Г. Імунологія. М .: РІЦ МДК, 2000. С. 421-423.
16. Леонова О. Н. Реабілітація репродуктивної системи жінок після ранніх втрат вагітності: Дис. ... канд. мед. наук. М., 2012.
17. Медведєв Б. І., Казачкова Е. А., Казачков Е. Л. Особливості місцевого імунітету при асоційованих з хламідіями хронічних запальних захворюваннях органів малого таза жінок // Жур. Мікробіології. 2000. № 2. С. 89-92.
18. Джібенава Г. Г., Головистиков І. Н., Хулішвілі К. Т. Імунологічні показники при звичному невиношуванні вагітності // Акуш. і гінек. 2001. № 1. С. 41-43.
19. Малиновська В. В., Деленян Н. В., Аріненко Р. Ю. Віферон. Керівництво для лікарів. М., 2006. 187 с.

Е. П. Федорова *
Н. В. Зароченцева **, доктор медичних наук
І. В. Полеско ***, 1, доктор медичних наук, професор
В. В. Малиновська ****, доктор біологічних наук, професор

* ГУОЗ МЛ № 4 «ЛіпецкМед», Липецьк
** ГБУЗ МО МОНІІАГ, Москва
*** ГБОУ ВПО РНІМУ ім. Н. І. Пирогова МОЗ РФ, Москва
**** ФГБУ НДІ ЕІМ ім. Н. Ф. Гамалії, МОЗ РФ Москва

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf